Validering af et kort screeningsværktøj med biomarkører til forudsigelse af kronisk posttraumatisk nakkesmerter

Baggrund Posttraumatiske nakkesmerter efter ulykker er hyppige (1) og repræsenterer en enorm menneskelig og samfundsmæssig byrde, der kan forårsage betydelige langvarige smerter og handicap (2-4). Det er anslået, at der er 6.000 nye årlige tilfælde af trafikulykker med posttraumatiske nakkesmerter i Danmark (5). Nyere international forskning peger dog på, at tallet kan være mere end det dobbelte (6-8). Mens op mod halvdelen af ​​de tilskadekomne fortsat oplever symptomer et år efter ulykken (1-3), oplever 15-25 % væsentligt mere alvorlige symptomer og funktionsnedsættelse (9,10) og er i risiko for at forlade arbejdsmarkedet. De akkumulerede omkostninger ved posttraumatiske nakkesmerter i Danmark er ikke vurderet i et videnskabeligt studie, men det anslås, at de direkte og indirekte økonomiske omkostninger ved posttraumatiske nakkesmerter er ca. DKK 14 mia. årligt (11).

Posttraumatiske nakkesmerter efter ulykke er ofte ledsaget af et utal af symptomer som hovedpine, træthed, koncentrationsproblemer og følsomhed over for lys og lyd (4,12-16). En række undersøgelser peger også på hyppige psykologiske symptomer efter skader såsom symptomer på stress, depression og angst (15-17), og tidlig posttraumatisk stress er blevet rapporteret at forudsige dårligere restitution over tid (18,19).

Tidligere undersøgelser har identificeret de samme risikofaktorer efter piskesmældsskader (20-26). Risikofaktorer er alder, høj smerteintensitet, overfølsomhed over for smerte og posttraumatiske ophidselsessymptomer (dvs. øget stress) umiddelbart efter ulykken. Resultaterne tyder på, at den manglende effektivitet af eksisterende behandlinger (27-30) skyldes, at de ikke specifikt er rettet mod risikopatienter og de underliggende relaterede mekanismer.

Ritchie og kolleger har udviklet og valideret et klinisk prognostisk screeningsværktøj til at identificere patienter med risiko for at udvikle posttraumatiske nakkesmerter (31,32). Den optimale brug af screeningsværktøjet er umiddelbart efter ulykker. Baseret på simple screeningsspørgsmål, der kan besvares på mindre end 5 minutter vedrørende smerter og relaterede funktionsbegrænsninger, posttraumatisk stresslidelse (hyperarousal) og alder, kan screeningsværktøjet med 90 % nøjagtighed bruges til at identificere dem, der ikke bliver bedre efter ulykken og med 80 % nøjagtighed dem, der kommer sig helt. Der er dog behov for at teste screeningsværktøjet i en dansk kontekst i akutmodtagelsen og undersøge, om biomarkører for stress kan forbedre den prædiktive værdi af værktøjet.

I Danmark er den almindelige akutmodtagelsesbehandling efter ikke-traumatisk ulykke en grundig fysisk udredning kombineret med gode råd, som er passende for en betydelig del af patienterne. Desværre er det svært at skelne en normal reaktion fra en behandlingskrævende reaktion, som igen kan føre til en forværring af traumatiske nakkesmerter. I dette tilfælde vil det prognostiske værktøj (31,32) være enkelt og hurtigt at bruge. Indsamling af objektive biomarkører for tidlig stressreaktion umiddelbart efter ulykken vil formentlig styrke værdien af ​​værktøjet og give mere indsigt i årsagsmekanismer i udviklingen af ​​kroniske posttraumatiske nakkesmerter. Desuden kan biomarkører såsom hjertefrekvensvariabilitet (HRV) indsamles umiddelbart efter en ulykke og derved forudsige risikoen for at udvikle PTSD. Ved at bruge spørgeskemaer ville disse oplysninger tage uger at indsamle risikerer forsinket identifikation af risikopatienter.

Et væsentligt og tilbagevendende fund er, at stressreaktion umiddelbart efter en ulykke er en væsentlig faktor i udviklingen af ​​kroniske posttraumatiske nakkesmerter. Posttraumatisk ophidselse er forbundet med øget følsomhed over for smerte, katastrofal tænkning og fejlfortolkning af almindelige kropslige symptomer (33,34). En vigtig biomarkør for autonom dysregulering (stressrespons) og udvikling af posttraumatiske stresssymptomer er lav HRV ledsaget af høj hvilepuls (35-41). Omvendt er en høj HRV forbundet med kardiovaskulær restitution og forbedret selvregulering under stressede situationer (42). Så vidt vi ved, undersøgte kun én undersøgelse HRV som en prædiktor for PTSD efter alvorlige trafiktraumer og fandt, at HRV målt to dage efter en ulykke korrekt identificerede 72 % af dem, der udviklede PTSD efter ulykken (43).

Spørgeskemaer Deltagerne vil blive bedt om at besvare spørgeskemaer vedrørende livskvalitet, søvn, følgesygdomme, PTSD-symptomer og fysisk aktivitet. Alle spørgeskemaer er valideret på dansk. Spørgeskemaer vil blive pilottestet på begge steder, før de gives til deltagerne. Tidsforbruget er estimeret til 30 minutter og vil blive gennemført ved hjælp af en tablet ved henvendelse til akutmodtagelsen og online ved opfølgning ved henholdsvis 6 og 12 måneder.

Klinisk vurdering Studiet anvender en kombination af forskellige målinger såsom selvrapporterede variabler, biomarkører (HRV), smertefølsomhedstest (QST) og registerdata. Data vil blive indsamlet på forskellige tidspunkter.

Under det indledende besøg på akutmodtagelsen vil der blive foretaget en klinisk vurdering af deltagernes aktive bevægeudslag af halshvirvelsøjlen og øvre og nedre lemmer. Enhver smerte, begrænsning i bevægelsesområdet eller ubehag vil blive noteret. En komplet neurologisk vurdering af de øvre og nedre ekstremiteter vil blive udført. Isometrisk muskelstyrke og senereflekser vil også blive vurderet. Den kliniske vurdering, herunder målinger af bevægelighed, vil blive gentaget under opfølgningsbesøget 1 uge efter ulykken.

HRV HRV, hvilepuls, respirationsfrekvens og søvnmønstre udgør undersøgelsens biomarkør for stress og måles med Firstbeat Bodyguard 2-trackeren (Firstbeat Technologies Ltd., Finland), som registrerer data kontinuerligt over fire dage. Målinger af HRV vil blive udført ved baseline, 3,6,12 måneder. HRV-målinger kan bruges som måling af stress og restitution (45).

Kvantitativ sensorisk testning Vi vil udføre tryksmertetærskler og betinget smertemodulation ved baseline og 3 måneder. Betinget smertemodulation vil bestå af tryksmertetærskel efterfulgt af koldpressortest og tryksmertetærskel. Tryksmertetærskel vil blive udført i underekstremiteterne (øvre anterolaterale aspekt af skinnebenet). Umiddelbart efter trykket vil smertetærskeltestdeltagere blive bedt om at nedsænke deres ikke-dominante hånd i 0-2 grader koldt vand i maksimalt 2 minutter eller indtil smerten er utålelig. Umiddelbart her efter trykket vil smertetærsklen blive udført igen. Smertetærskel for tryk vil blive målt ved hjælp af en termostat (Somedic, Sverige). QST vil blive udført på den ikke-dominerende side. Protokollen for QST vil være i overensstemmelse med protokollen for det tyske netværk for neuropatiske smerter (46).

Opfølgning ved 3, 6 og 12 måneder Deltagerne vil blive kontaktet telefonisk ved 3, 6 og 12 måneder. Efter 3 måneder vil der blive arrangeret endnu en tid til onsite test. Ved 6 og 12 måneder vil FirstBeat-enheden blive sendt til deltagerne via mail, og deltagerne vil blive bedt om at gentage de tidligere spørgeskemaer online.

Prøvestørrelsesberegning og statistisk analyseplan Baseret på tidligere kohortestudier forventes det, at mindst 25 % af deltagerne vil udvikle moderate til svære kroniske symptomer (20,21,23,24,26). Et mere konservativt estimat på 15 % anvendes som udgangspunkt for effektberegning (easyROC web-tool v1.3.1). Ved en forventet AUC på 0,80 og et allokeringsforhold på 7 vil en prøve på 104 patienter være tilstrækkelig til at give en statistisk styrke på 90 % og give et signifikant resultat (alfa 0,01). Frafaldsprocenter og manglende data forventes, hvorfor der forventes en forventet frafaldsrate ved 12 måneders opfølgning på op til 25 %. Der vil således i alt indgå 155 patienter. Fordeling af normalitet vil blive undersøgt ved hjælp af histogram og qq-plots. Parametrisk og ikke-parametrisk analyse vil blive anvendt efter behov. Deltageres karakteristika vil blive beskrevet på alle tidspunkter.

Forudsigelsesværktøjet vil blive valideret ved at analysere dets evne til at forudsige dem, der kommer sig fra trafikulykken (NDI < 10%) og dem, der udvikler moderate til svære symptomer (NDI > 32%) ved 12 måneders opfølgning. Værktøjets præcision vil blive undersøgt med receiver operator characteristics (ROC) analyse, og sensitivitet og specificitet beregnes ud fra forskellige cut-off kriterier. Derudover vil der blive udført logistiske regressioner efter behov med og uden biomarkører for at etablere den bedste forudsigelsesmodel. Sundhedsøkonomiske omkostninger sammenlignes mellem grupper. Arbejdsmarkedstilknytning, forbrug af medicin og sundhedsydelser vil tjene som en proxy for helbredelse efter 12 måneder for de grupper, der er identificeret af forudsigelsesværktøjet. Alle registerdata vil blive indsamlet efter 12 måneders opfølgning for alle deltagere.

En multivariabel regressionsanalyse vil blive brugt til at undersøge sammenhængen mellem PTSD og HRV og deltagerdata justeret for relevante medstiftere. Relevante confounders vil blive identificeret ved hjælp af rettet acyklisk graf (DAG)(47), specifikt dagitty-værktøjet til R-pakken (48). Manglende data vil blive håndteret ved at anvende flere imputationsstrategier. Alle data vil blive analyseret ved hjælp af Stata (V.17, StataCorp, Texas, USA) og R (version 4.3.1 (Beagle Scouts)). Resultatet af analysen vil blive rapporteret i overensstemmelse med STROBE-erklæring (49) for kohortestudier.

Etik og formidling Undersøgelsen er godkendt af den regionale etiske komité (S-20230037) og Syddansk Universitet, undersøgelsen vil også blive registreret på ClinicalTrials.gov. Undersøgelsen vil være i overensstemmelse med GDPR og databeskyttelsesloven samt Helsinki-erklæringen (50,51). Der vil blive ansøgt om adgang til registerdata via Danmarks Statistik. Bivirkninger (AE) vil blive rapporteret i henhold til den regionale etiske komité. Ydermere vil AE blive registreret ved alle opfølgende besøg ved at spørge deltagerne om potentielle AE'er ved hjælp af åbne spørgsmål for at sikre, at alle AE'er er registreret. En AE defineres som enhver uønsket oplevelse under opfølgningen, der fører til interaktion med sundhedssystemet (almen praktiserende læge eller hospital) på grund af symptomforværring.

Bortset fra mulig kortvarig opblussen af ​​smerte efter QST-proceduren er der ingen kendte signifikante langsigtede bivirkninger af dataindsamlingsprocessen. Designet af denne undersøgelse tillader ikke minimumskravet på 24 timers betænkningstid for deltagerne. Denne procedure har tidligere været anvendt i akutmodtagelsen, og proceduren er godkendt af den regionale etiske komité.

Projektets resultater vil blive publiceret i peer-reviewede videnskabelige tidsskrifter samt ikke-videnskabelig formidling i form af artikler i patient- og fagtidsskrifter og gennem pressemeddelelser og sociale medier. Der vil blive afholdt praktiske workshops for at uddanne interesserede fagfolk i screeningsmetoden - hvis dette skulle vise sig nyttigt og effektivt. Resultatet af dette projekt vil blive offentliggjort uanset størrelsen eller retningen af ​​resultatet. Medforfatterskaber vil være baseret på ICMJE-anbefalingerne (52).

Perspektiver og implikationer Resultaterne af denne undersøgelse bør være af interesse for klinikere, forskere, juridiske og forsikringsselskaber og politikere og vil styrke både national og international viden om tidlig identifikation af patienter med høj risiko for at udvikle kroniske nakkesmerter og biomarkørernes rolle. Så vidt vi ved, er dette projekt det første af sin art i en europæisk sammenhæng. Hvis resultaterne af denne undersøgelse er positive, forventer vi, at det vil give os mulighed for at målrette ressourcer mere effektivt og muligvis reducere de menneskelige omkostninger ved posttraumatiske nakkesmerter.

Finansiering Projektet har modtaget økonomisk støtte fra Syddansk Universitet og Næstved-Slagelse-Ringsted Sygehus Forskningsfond. Ingen af ​​dette projekts finansieringsgivere vil have indflydelse på, om og hvordan resultater offentliggøres, ligesom finansieringsgivere heller ikke vil have indflydelse på valg af forskningsdesign, indhold og udarbejdelse af denne protokol.

"Disse materialer har modtaget økonomisk støtte fra Den Danske Offerfond. Materialernes udførelse, indhold og resultater er udelukkende forfatternes ansvar. De analyser og synspunkter, der er fremkommet i materialet, tilhører forfatterne og afspejler ikke nødvendigvis ofrefondens synspunkter."