Валидация краткого инструмента скрининга с использованием биомаркеров для прогнозирования хронической посттравматической боли в шее

Актуальность проблемы Посттравматическая боль в шее, возникающая после несчастных случаев, встречается часто (1) и представляет собой огромное человеческое и социальное бремя, которое может вызвать значительную долговременную боль и инвалидность (2-4). По оценкам, в Дании ежегодно происходит 6000 новых случаев дорожно-транспортных происшествий, приводящих к посттравматической боли в шее (5). Однако недавние международные исследования показывают, что эта цифра может быть более чем вдвое (6-8). В то время как до половины пострадавших продолжают испытывать симптомы через год после несчастного случая (1-3), у 15-25% наблюдаются значительно более серьезные симптомы и функциональные нарушения (9,10) и они рискуют покинуть рынок труда. Суммарная стоимость посттравматической боли в шее в Дании не оценивалась в научных исследованиях, но, по оценкам, прямые и косвенные экономические затраты на посттравматическую боль в шее составляют примерно 14 миллиардов датских крон в год (11).

Посттравматическая боль в шее после несчастного случая часто сопровождается множеством симптомов, таких как головные боли, усталость, проблемы с концентрацией внимания и чувствительность к свету и звуку (4,12-16). Ряд исследований также указывают на частые психологические симптомы после травм, такие как симптомы стресса, депрессии и тревоги (15-17), а ранний посттравматический стресс, как сообщается, предсказывает более медленное восстановление с течением времени (18,19).

Предыдущие исследования выявили те же факторы риска после хлыстовой травмы (20-26). Факторами риска являются возраст, высокая интенсивность боли, повышенная чувствительность к боли и симптомы посттравматического возбуждения (т. повышенный стресс) сразу после аварии. Результаты показывают, что недостаточная эффективность существующих методов лечения (27-30) вызвана тем, что они не нацелены конкретно на пациентов из группы риска и не учитывают лежащие в основе связанные с этим механизмы.

Ричи и его коллеги разработали и утвердили инструмент клинического прогностического скрининга для выявления пациентов с риском развития посттравматической боли в шее (31,32). Оптимальное использование инструмента проверки — сразу после несчастных случаев. Основываясь на простых проверочных вопросах, на которые можно ответить менее чем за 5 минут, касающихся боли и связанных с ней функциональных ограничений, посттравматического стрессового расстройства (гипервозбуждения) и возраста, инструмент скрининга можно с точностью 90% использовать для выявления тех, у кого не наблюдается улучшения после несчастного случая и с точностью 80% тех, кто полностью выздоравливает. Тем не менее, существует необходимость протестировать инструмент скрининга в условиях Дании в отделении неотложной помощи и выяснить, могут ли биомаркеры стресса повысить прогностическую ценность этого инструмента.

В Дании стандартное лечение в отделении неотложной помощи после несчастного случая без травм представляет собой тщательное физическое обследование в сочетании с полезными советами, что подходит для значительной части пациентов. К сожалению, трудно отличить нормальную реакцию от реакции, требующей лечения, что, в свою очередь, может привести к усилению травматической боли в шее. В этом случае прогностический инструмент (31,32) будет простым и быстрым в использовании. Сбор объективных биомаркеров ранней реакции на стресс сразу после аварии, вероятно, повысит ценность этого инструмента и позволит лучше понять причинные механизмы развития хронической посттравматической боли в шее. Более того, биомаркеры, такие как вариабельность сердечного ритма (ВСР), можно собирать сразу после несчастного случая и тем самым прогнозировать риск развития посттравматического стрессового расстройства. При использовании анкет для сбора этой информации потребовались бы недели, чтобы выявить пациентов с задержкой в ​​выявлении риска.

Важным и повторяющимся открытием является то, что реакция на стресс сразу после несчастного случая является важным фактором в развитии хронической посттравматической боли в шее. Посттравматическое возбуждение связано с повышенной чувствительностью к боли, катастрофическим мышлением и неправильной интерпретацией обычных телесных симптомов (33,34). Важным биомаркером вегетативной дисрегуляции (реакции на стресс) и развития симптомов посттравматического стресса является низкая ВСР, сопровождающаяся высокой частотой сердечных сокращений в состоянии покоя (35-41). И наоборот, высокая ВСР связана с восстановлением сердечно-сосудистой системы и улучшением саморегуляции во время стрессовых ситуаций (42). Насколько нам известно, только одно исследование рассматривало ВСР как предиктор посттравматического стрессового расстройства после тяжелой дорожно-транспортной травмы и обнаружило, что измерение ВСР через два дня после аварии правильно идентифицировало 72% тех, у кого после аварии развилось посттравматическое стрессовое расстройство (43).

Анкеты Участникам будет предложено ответить на анкеты, касающиеся качества жизни, сна, сопутствующих заболеваний, симптомов посттравматического стрессового расстройства и физической активности. Все анкеты проверяются на датском языке. Анкеты пройдут пилотное тестирование на обоих объектах, прежде чем будут переданы участникам. Потребление времени оценивается в 30 минут и будет выполнено с помощью планшета при посещении отделения неотложной помощи и онлайн во время последующего наблюдения через 6 и 12 месяцев соответственно.

Клиническая оценка. В исследовании используется комбинация различных измерений, таких как переменные, о которых сообщают сами пациенты, биомаркеры (ВСР), тесты на болевую чувствительность (QST) и регистрационные данные. Данные будут собираться в разные моменты времени.

Во время первого визита в отделение неотложной помощи будет проведена клиническая оценка активного диапазона движений участников шейного отдела позвоночника, а также верхних и нижних конечностей. Будет отмечена любая боль, ограничение подвижности или дискомфорт. Будет проведена полная неврологическая оценка верхних и нижних конечностей. Также будут оцениваться изометрическая мышечная сила и сухожильные рефлексы. Клиническая оценка, включая измерение диапазона движений, будет повторена во время последующего визита через 1 неделю после несчастного случая.

ВСР ВСР, частота сердечных сокращений в состоянии покоя, частота дыхания и характер сна составляют биомаркер стресса в исследовании и измеряются с помощью трекера Firstbeat Bodyguard 2 (Firstbeat Technologies Ltd., Финляндия), который записывает данные непрерывно в течение четырех дней. Измерения ВСР будут проводиться исходно, через 3,6,12 месяцев. Измерения ВСР можно использовать для измерения стресса и восстановления (45).

Количественное сенсорное тестирование Мы определим болевой порог при надавливании и условную модуляцию боли исходно и через 3 месяца. Условная модуляция боли будет состоять из определения болевого порога при надавливании, за которым следует холодовая прессорная проба и болевой порог при надавливании. Порог боли при надавливании будет определяться в нижней конечности (верхняя переднелатеральная часть большеберцовой кости). Сразу после теста порога боли при надавливании участникам будет предложено погрузить недоминантную руку в холодную воду температурой 0–2 градуса максимум на 2 минуты или до тех пор, пока боль не станет невыносимой. Сразу же после этого снова будет выполнено давление на болевой порог. Болевой порог при надавливании будет измеряться с помощью термотестера (Somedic, Швеция). QST будет проводиться на недоминантной стороне. Протокол QST будет соответствовать протоколу Немецкой сети нейропатической боли (46).

Последующее наблюдение через 3, 6 и 12 месяцев. С участниками свяжутся по телефону через 3, 6 и 12 месяцев. Через 3 месяца будет назначена еще одна встреча для тестирования на месте. Через 6 и 12 месяцев устройство FirstBeat будет отправлено участникам по почте, и участникам будет предложено повторить предыдущие анкеты онлайн.

Расчет размера выборки и план статистического анализа. На основании предыдущих когортных исследований ожидается, что по крайней мере у 25% участников разовьются хронические симптомы от умеренной до тяжелой степени (20,21,23,24,26). В качестве отправной точки для расчета мощности используется более консервативная оценка в 15 % (веб-инструмент easyROC v1.3.1). При ожидаемой AUC 0,80 и коэффициенте распределения 7 выборки из 104 пациентов будет достаточно, чтобы получить статистическую достоверность 90% и получить значимый результат (альфа 0,01). Ожидается процент выбывших из исследования и недостающие данные, поэтому ожидаемый уровень выбывания при 12-месячном наблюдении оценивается в 25%. Таким образом, всего будет включено 155 пациентов. Распределение нормальности будет исследовано с использованием гистограммы и qq-графиков. Параметрический и непараметрический анализ будет применяться по мере необходимости. Характеристики участников будут описаны на всех этапах.

Инструмент прогнозирования будет проверен путем анализа его способности прогнозировать тех, кто выздоровел после дорожно-транспортного происшествия (NDI < 10%), и тех, у кого развиваются симптомы от умеренной до тяжелой степени (NDI > 32%) через 12 месяцев наблюдения. Точность инструмента будет проверяться с помощью анализа характеристик оператора приемника (ROC), а чувствительность и специфичность рассчитываются с использованием различных критериев отсечения. Кроме того, будут выполняться логистические регрессии, в зависимости от обстоятельств, с биомаркерами и без них, чтобы создать наилучшую модель прогнозирования. Экономические затраты на здравоохранение сравниваются между группами. Привязанность к рынку труда, потребление лекарств и медицинских услуг будут служить показателями восстановления через 12 месяцев для групп, определенных с помощью инструмента прогнозирования. Все данные регистра будут собраны после окончания 12-месячного наблюдения за всеми участниками.

Многовариантный регрессионный анализ будет использоваться для исследования связи между посттравматическим стрессовым расстройством и ВСР, а также данные участников, скорректированные с учетом соответствующих соучредителей. Соответствующие помехи будут идентифицированы с использованием направленного ациклического графа (DAG) (47), в частности, инструмента dagitty для пакета R (48). Недостающие данные будут устранены путем применения нескольких стратегий вменения. Все данные будут проанализированы с использованием Stata (V.17, StataCorp, Техас, США) и R (версия 4.3.1 (Beagle Scouts)). Результаты анализа будут сообщены в соответствии с заявлением STROBE (49) для когортных исследований.

Этика и распространение Исследование одобрено региональным комитетом по этике (S-20230037) и Университетом Южной Дании, исследование также будет зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov. Исследование будет соответствовать GDPR и Закону о защите данных, а также Хельсинкской декларации (50,51). Заявка на доступ к данным реестра будет подаваться через Статистическое управление Дании. О нежелательных явлениях (НЯ) будет сообщено согласно данным регионального этического комитета. Кроме того, НЯ будут регистрироваться во время всех последующих посещений путем опроса участников о потенциальных НЯ с использованием открытых вопросов, чтобы убедиться, что все НЯ зарегистрированы. НЯ определяется как любой нежелательный опыт во время наблюдения, приводящий к взаимодействию с системой здравоохранения (врачом общей практики или больницей) из-за ухудшения симптомов.

Помимо возможного кратковременного обострения боли после процедуры QST, не существует известных долгосрочных побочных эффектов процесса сбора данных. План этого исследования не предусматривает минимального требования к участникам в виде 24 часов времени на размышления. Эта процедура ранее использовалась в отделении неотложной помощи и одобрена региональным комитетом по этике.

Результаты проекта будут опубликованы в рецензируемых научных журналах, а также будут распространены в ненаучных целях в виде статей в журналах для пациентов и профессиональных журналах, а также через пресс-релизы и социальные сети. Будут проведены практические семинары для обучения заинтересованных специалистов методу скрининга - если это окажется полезным и эффективным. Результат этого проекта будет опубликован независимо от величины или направления результата. Соавторство будет основываться на рекомендациях ICMJE (52).

Перспективы и последствия Результаты этого исследования должны представлять интерес для врачей, исследователей, юридических и страховых компаний, а также политиков и укрепят как национальные, так и международные знания о раннем выявлении пациентов с высоким риском развития хронической боли в шее и роли биомаркеров. Насколько нам известно, этот проект является первым в своем роде в европейском контексте. Если результаты этого исследования будут положительными, мы ожидаем, что это позволит нам более эффективно направлять ресурсы и, возможно, сократить человеческие затраты на посттравматическую боль в шее.

Финансирование Проект получил финансовую поддержку от Университета Южной Дании и Исследовательского фонда больницы Нествед-Слагельсе-Рингстед. Ни один из спонсоров этого проекта не будет иметь влияния на то, будут ли и каким образом опубликованы результаты, так же, как спонсоры не будут иметь влияния на выбор дизайна исследования, его содержание и подготовку настоящего протокола.

«Эти материалы получили финансовую поддержку Датского фонда помощи жертвам. Исполнение, содержание и результаты материалов являются исключительной ответственностью авторов. Анализ и точки зрения, изложенные в материалах, принадлежат авторам и не обязательно отражают точку зрения Совета Датского фонда потерпевших".