Lyhyen seulontatyökalun validointi biomarkkereilla kroonisen posttraumaattisen niskakivun ennustamiseksi

Tausta Onnettomuuksien jälkeinen traumaperäinen niskakipu on yleistä (1), ja se on valtava inhimillinen ja yhteiskunnallinen taakka, joka voi aiheuttaa merkittävää pitkäaikaista kipua ja vammaisuutta (2–4). Tanskassa on arvioitu tapahtuvan vuosittain 6 000 uutta posttraumaattiseen niskakipuun johtanutta liikenneonnettomuutta (5). Viimeaikaiset kansainväliset tutkimukset osoittavat kuitenkin, että luku voi olla yli kaksinkertainen (6-8). Jopa puolet loukkaantuneista kärsii edelleen oireistaan ​​vuoden tapaturman jälkeen (1-3), kun taas 15-25 prosentilla on huomattavasti vakavampia oireita ja toimintahäiriöitä (9,10) ja heillä on riski jäädä työmarkkinoilta. Trauman jälkeisen niskakivun kumuloituneita kustannuksia Tanskassa ei ole arvioitu tieteellisessä tutkimuksessa, mutta trauman jälkeisen niskakivun suorien ja välillisten taloudellisten kustannusten arvioidaan olevan noin 14 miljardia Tanskan kruunua vuodessa (11).

Tapaturman jälkeiseen posttraumaattiseen niskakipuun liittyy usein lukemattomia oireita, kuten päänsärkyä, väsymystä, keskittymisvaikeuksia sekä herkkyyttä valolle ja äänelle (4,12-16). Useat tutkimukset viittaavat myös toistuviin psyykkisiin oireisiin vammojen jälkeen, kuten stressin, masennuksen ja ahdistuksen oireet (15–17), ja varhaisen posttraumaattisen stressin on raportoitu ennustavan huonompaa toipumista ajan myötä (18, 19).

Aiemmat tutkimukset ovat tunnistaneet samat riskitekijät piiskaiskuvammojen jälkeen (20-26). Riskitekijöitä ovat ikä, korkea kivun voimakkuus, yliherkkyys kipulle ja posttraumaattiset kiihottumisoireet (esim. lisääntynyt stressi) välittömästi onnettomuuden jälkeen. Tulokset viittaavat siihen, että olemassa olevien hoitojen tehon puute (27-30): johtuu siitä, ettei kohdenneta erityisesti riskipotilaita ja taustalla olevia niihin liittyviä mekanismeja.

Ritchie ja kollegat ovat kehittäneet ja validoineet kliinisen prognostisen seulontatyökalun tunnistaakseen potilaat, joilla on riski saada posttraumaattinen niskakipu (31, 32). Seulontatyökalun optimaalinen käyttö on heti onnettomuuden jälkeen. Perustuu yksinkertaisiin seulontakysymyksiin, joihin voidaan vastata alle 5 minuutissa koskien kipua ja siihen liittyviä toimintarajoituksia, posttraumaattista stressihäiriötä (hyperarousal) ja ikää. Seulontatyökalua voidaan käyttää 90 %:n tarkkuudella tunnistamaan ne, jotka eivät parane hoidon jälkeen. onnettomuudesta ja 80 % tarkkuudella ne, jotka toipuvat kokonaan. On kuitenkin tarpeen testata seulontatyökalua Tanskan kontekstissa ensiapuosastolla ja tutkia, voivatko stressin biomarkkerit parantaa työkalun ennustearvoa.

Tanskassa tavallinen ensiapupoliklinikan hoito ei-traumaattisen tapaturman jälkeen on perusteellinen fyysinen arviointi yhdistettynä hyviin neuvoihin, mikä sopii merkittävälle osalle potilaista. Valitettavasti normaalia reaktiota on vaikea erottaa hoitoa vaativasta reaktiosta, mikä puolestaan ​​voi johtaa traumaattisen niskakivun pahenemiseen. Tässä tapauksessa ennustetyökalu (31,32) on yksinkertainen ja nopea käyttää. Objektiivisten biomarkkerien kerääminen varhaiseen stressireaktioon välittömästi onnettomuuden jälkeen luultavasti vahvistaa työkalun arvoa ja antaa enemmän tietoa syy-mekanismeista kroonisen posttraumaattisen niskakivun kehittymisessä. Lisäksi biomarkkereita, kuten sykevaihtelua (HRV), voidaan kerätä välittömästi onnettomuuden jälkeen ja siten ennustaa PTSD:n kehittymisriskiä. Kyselylomakkeita käyttämällä näiden tietojen kerääminen kestäisi viikkoja, jotta riskipotilaiden tunnistaminen viivästyisi.

Merkittävä ja toistuva havainto on, että stressireaktio välittömästi onnettomuuden jälkeen on merkittävä tekijä kroonisen posttraumaattisen niskakivun kehittymisessä. Posttraumaattinen kiihottuminen liittyy lisääntyneeseen kipuherkkyyteen, katastrofaaliseen ajatteluun ja yleisten kehon oireiden väärintulkintaan (33,34). Tärkeä biomarkkeri autonomiselle dysregulaatiolle (stressivasteelle) ja posttraumaattisten stressioireiden kehittymiselle on alhainen HRV ja korkea leposyke (35-41). Toisaalta korkea HRV liittyy kardiovaskulaariseen palautumiseen ja parantuneeseen itsesäätelyyn stressitilanteissa (42). Tietojemme mukaan vain yhdessä tutkimuksessa tutkittiin HRV:tä PTSD:n ennustajana vakavan liikennevamman jälkeen ja havaittiin, että kaksi päivää onnettomuuden jälkeen mitattu HRV tunnisti oikein 72 % niistä, joille kehittyi PTSD onnettomuuden jälkeen (43).

Kyselylomakkeet Osallistujia pyydetään vastaamaan elämänlaatua, unta, liitännäissairauksia, PTSD-oireita ja fyysistä aktiivisuutta koskeviin kyselyihin. Kaikki kyselylomakkeet on validoitu tanskan kielellä. Kyselylomakkeita pilotoidaan molemmissa paikoissa ennen niiden antamista osallistujille. Ajankulutuksen arvioidaan olevan 30 minuuttia, ja se suoritetaan tabletilla päivystyspoliklinikalla ja verkossa seurannan aikana 6 ja 12 kuukauden iässä.

Kliininen arviointi Tutkimuksessa käytetään yhdistelmää erilaisia ​​mittauksia, kuten itse raportoituja muuttujia, biomarkkereita (HRV), kipuherkkyystestejä (QST) ja rekisteritietoja. Tietoja kerätään eri ajankohtina.

Ensikäynnin aikana päivystyspoliklinikalla tehdään kliininen arviointi kaularangan sekä ylä- ja alaraajojen aktiivisesta liikeratasta. Kaikki kipu, liikerajoitukset tai epämukavuus huomioidaan. Ylä- ja alaraajoille tehdään täydellinen neurologinen arviointi. Myös isometrinen lihasvoima ja jännerefleksit arvioidaan. Kliininen arviointi, mukaan lukien liikealueen mittaukset, toistetaan seurantakäynnillä 1 viikko onnettomuuden jälkeen.

HRV HRV, leposyke, hengitystaajuus ja unirytmi muodostavat tutkimuksen stressin biomarkkerin, ja niitä mitataan Firstbeat Bodyguard 2 -seurantalaitteella (Firstbeat Technologies Ltd., Suomi), joka tallentaa tietoja jatkuvasti neljän vuorokauden ajan. HRV-mittaukset suoritetaan lähtötilanteessa, 3,6,12 kuukauden kuluttua. HRV-mittauksia voidaan käyttää jännityksen ja palautumisen mittauksena (45).

Kvantitatiivinen sensorinen testaus Suoritamme painekipukynnykset ja ehdollisen kivun modulaation lähtötilanteessa ja 3 kuukauden kuluttua. Ehdollinen kivun modulaatio koostuu painekipukynnyksestä, jota seuraa kylmäpainetesti ja painekipukynnys. Painekipukynnys tehdään alaraajassa (sääriluun ylempi anterolateraalinen osa). Välittömästi painekipukynnyksen jälkeen osallistujia pyydetään upottamaan ei-dominoiva kätensä 0-2 asteen kylmään veteen enintään 2 minuutiksi tai kunnes kipu on sietämätöntä. Heti täällä paineen jälkeen kipukynnys suoritetaan vielä kerran. Painekipukynnys mitataan Thermotesterilla (Somedic, Ruotsi). QST suoritetaan ei-dominoivalla puolella. QST-protokolla on saksalaisen neuropaattisen kivun verkoston protokollan mukainen (46).

Seuranta 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua Osallistujiin ollaan yhteydessä puhelimitse 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua. Kolmen kuukauden kuluttua sovitaan uusi aika paikan päällä tehtävään testaukseen. 6 ja 12 kuukauden iässä FirstBeat-laite lähetetään osallistujille postitse ja osallistujia pyydetään toistamaan aiemmat kyselyt verkossa.

Otoskoon laskenta ja tilastollinen analyysisuunnitelma Aiempien kohorttitutkimusten perusteella odotetaan, että vähintään 25 %:lle osallistujista kehittyy kohtalaisia ​​tai vaikeita kroonisia oireita (20,21,23,24,26). Tehon laskennan lähtökohtana on käytetty konservatiivisempaa arviota 15 % (easyROC web-tool v1.3.1). Odotetulla AUC-arvolla 0,80 ja allokaatiosuhteella 7 104 potilaan näyte riittää antamaan tilastollisen vahvuuden 90 % ja antamaan merkittävän tuloksen (alfa 0,01). Odotettavissa on keskeyttämisasteita ja puuttuvia tietoja, joten 12 kuukauden seurannassa odotettavissa olevan keskeyttämisasteen arvioidaan olevan jopa 25 prosenttia. Mukana on siis yhteensä 155 potilasta. Normaalisuuksien jakautumista tarkastellaan histogrammin ja qq-kaavioiden avulla. Parametrista ja ei-parametrista analyysiä sovelletaan soveltuvin osin. Osallistujien ominaisuudet kuvataan kaikkina aikoina.

Ennustustyökalu validoidaan analysoimalla sen kykyä ennustaa liikenneonnettomuudesta toipuvia (NDI < 10 %) ja niitä, joille kehittyy kohtalaisia ​​tai vaikeita oireita (NDI > 32 %) 12 kuukauden seurannassa. Työkalun tarkkuutta tarkastellaan vastaanottimen operaattorin ominaisuuksien (ROC) analyysillä, ja herkkyys ja spesifisyys lasketaan erilaisilla katkaisukriteereillä. Lisäksi suoritetaan soveltuvin osin logistisia regressioita biomarkkerien kanssa ja ilman niitä parhaan ennustemallin muodostamiseksi. Terveystaloudellisia kustannuksia verrataan ryhmien välillä. Kiintymys työmarkkinoihin, lääkkeiden kulutus ja terveyspalvelut toimivat toipumisprosentteina 12 kuukauden kuluttua ennustetyökalulla tunnistetuille ryhmille. Kaikki rekisteritiedot kerätään, kun 12 kuukauden seuranta on päättynyt kaikilta osallistujilta.

Monimuuttujaregressioanalyysiä käytetään tutkimaan PTSD:n ja HRV:n välistä yhteyttä ja osallistujatietoja, jotka on mukautettu asiaankuuluvien perustajien mukaan. Asiaankuuluvat sekatekijät tunnistetaan käyttämällä suunnattua asyklistä kuvaajaa (DAG) (47), erityisesti R-paketin (48) dagitty-työkalua. Puuttuvat tiedot hallitaan käyttämällä useita imputointistrategioita. Kaikki tiedot analysoidaan käyttämällä Stataa (V.17, StataCorp, Texas, USA) ja R:tä (versio 4.3.1 (Beagle Scouts)). Analyysin tulos raportoidaan kohorttitutkimusten STROBE-lausunnon (49) mukaisesti.

Etiikka ja levitys Tutkimuksen ovat hyväksyneet alueellinen eettinen komitea (S-20230037) ja Etelä-Tanskan yliopisto, tutkimus rekisteröidään myös osoitteessa ClinicalTrials.gov. Tutkimus on GDPR:n ja tietosuojalain sekä Helsingin julistuksen (50,51) mukainen. Pääsyä rekisteritietoihin haetaan Tanskan tilastokeskuksen kautta. Haittatapahtumat (AE) raportoidaan alueellisen eettisen toimikunnan mukaan. Lisäksi AE kirjataan kaikilla seurantakäynneillä kysymällä osallistujilta mahdollisista haittavaikutuksista avoimilla kysymyksillä varmistaakseen, että kaikki haitat kirjataan. AE määritellään ei-toivotuksi kokemukseksi seurannan aikana, joka johtaa vuorovaikutukseen terveydenhuoltojärjestelmän (yleislääkärin tai sairaalan) kanssa oireiden pahenemisen vuoksi.

QST-toimenpiteen jälkeistä mahdollista lyhytaikaista kipua lukuun ottamatta tiedonkeruuprosessilla ei ole tunnettuja merkittäviä pitkäaikaisia ​​sivuvaikutuksia. Tämän tutkimuksen suunnittelu ei salli osallistujien vähimmäisvaatimusta 24 tunnin harkinta-ajasta. Tätä menettelytapaa on käytetty päivystysosastolla aiemminkin ja menettely on alueellisen eettisen toimikunnan hyväksymä.

Hankkeen tulokset julkaistaan ​​vertaisarvioiduissa tieteellisissä aikakauslehdissä sekä ei-tieteellisessä levittämisessä artikkeleiden muodossa potilas- ja ammattilehdissä sekä lehdistötiedotteiden ja sosiaalisen median kautta. Käytännön työpajoja järjestetään kouluttaakseen kiinnostuneita ammattilaisia ​​seulontamenetelmään - mikäli se osoittautuu hyödylliseksi ja tehokkaaksi. Tämän projektin tulos julkaistaan ​​riippumatta tuloksen suuruudesta tai suunnasta. Yhteistekijät perustuvat ICMJE:n suosituksiin (52).

Näkökulmat ja vaikutukset Tämän tutkimuksen tulosten pitäisi kiinnostaa kliinikkoja, tutkijoita, laki- ja vakuutusyhtiöitä sekä päätöksentekijöitä, ja ne vahvistavat sekä kansallista että kansainvälistä tietämystä sellaisten potilaiden varhaisesta tunnistamisesta, joilla on suuri riski saada krooninen niskakipu, ja biomarkkerien roolia. Tietojemme mukaan tämä hanke on ensimmäinen laatuaan Euroopassa. Jos tämän tutkimuksen tulokset ovat myönteisiä, odotamme sen avulla voimme kohdistaa resursseja tehokkaammin ja mahdollisesti leikata posttraumaattisen niskakivun inhimillisiä kustannuksia.

Rahoitus Hanke on saanut taloudellista tukea Etelä-Tanskan yliopistolta ja Næstved-Slagelse-Ringstedin sairaalan tutkimusrahastolta. Millään tämän hankkeen rahoittajista ei ole vaikutusta siihen, julkaistaanko ja miten tulokset julkaistaan, samoin kuin rahoittajilla ei ole vaikutusta tutkimuksen suunnittelun, sisällön ja tämän pöytäkirjan valmisteluun.

"Nämä materiaalit ovat saaneet taloudellista tukea Tanskan uhrirahastolta. Materiaalien toteutus, sisältö ja tulokset ovat yksin tekijöiden vastuulla. Analyysi ja näkemykset, jotka on esitetty aineistosta ilmeisiksi, kuuluvat tekijöille, eivätkä välttämättä heijasta Tanskan uhrirahaston neuvoston näkemyksiä."