Validera ett kort screeningverktyg med biomarkörer för förutsägelse av kronisk posttraumatisk nacksmärta

Bakgrund Posttraumatisk nacksmärta som uppstår efter olyckor är frekvent (1) och representerar en enorm mänsklig och samhällelig börda som kan orsaka betydande långvarig smärta och funktionsnedsättning (2-4). Det har uppskattats att det finns 6 000 nya årliga fall av trafikolyckor som resulterar i posttraumatisk nacksmärta i Danmark (5). Nyare internationell forskning tyder dock på att siffran kan vara mer än dubbelt (6-8). Medan upp till hälften av de skadade fortsätter att uppleva symtom ett år efter olyckan (1-3), upplever 15-25 % betydligt svårare symtom och funktionsnedsättning (9,10) och riskerar att lämna arbetsmarknaden. Den ackumulerade kostnaden för posttraumatisk nacksmärta i Danmark har inte utvärderats i en vetenskaplig studie men det uppskattas att de direkta och indirekta ekonomiska kostnaderna för posttraumatisk nacksmärta är cirka 14 miljarder DKK årligen (11).

Posttraumatisk nacksmärta efter olycka åtföljs ofta av en myriad av symtom som huvudvärk, trötthet, koncentrationsproblem och känslighet för ljus och ljud (4,12-16). Ett antal studier pekar också på frekventa psykologiska symtom efter skador som symtom på stress, depression och ångest (15-17), och tidig posttraumatisk stress har rapporterats förutsäga sämre återhämtning över tid (18,19).

Tidigare studier har identifierat samma riskfaktorer efter whiplashskador (20-26). Riskfaktorer är ålder, hög smärtintensitet, överkänslighet för smärta och posttraumatiska upphetsningssymtom (dvs. ökad stress) omedelbart efter olyckan. Resultaten tyder på att bristen på effektivitet hos befintliga behandlingar (27-30) orsakas av att de inte specifikt riktar sig mot riskpatienter och de underliggande relaterade mekanismerna.

Ritchie och kollegor har utvecklat och validerat ett kliniskt prognostisk screeningverktyg för att identifiera patienter med risk att utveckla posttraumatisk nacksmärta (31,32). Den optimala användningen av screeningverktyget är omedelbart efter olyckor. Baserat på enkla screeningfrågor som kan besvaras på mindre än 5 minuter gällande smärta och relaterade funktionsbegränsningar, posttraumatiskt stressyndrom (hyperarousal) och ålder, kan screeningverktyget med 90 % noggrannhet användas för att identifiera de som inte förbättras efter olyckan och med 80 % träffsäkerhet de som återhämtar sig helt. Det finns dock ett behov av att testa screeningverktyget i ett danskt sammanhang på akutmottagningen och undersöka om biomarkörer för stress kan förbättra verktygets prediktiva värde.

I Danmark är standardbehandlingen på akutmottagningen efter en icke traumatisk olycka en grundlig fysisk utvärdering tillsammans med goda råd, vilket är lämpligt för en betydande del av patienterna. Tyvärr är det svårt att skilja en normal reaktion från en behandlingskrävande reaktion, som i sin tur kan leda till en försämring av traumatisk nacksmärta. I detta fall kommer prognosverktyget (31,32) att vara enkelt och snabbt att använda. Insamling av objektiva biomarkörer för tidig stressrespons direkt efter olyckan kommer sannolikt att stärka verktygets värde och ge mer insikt om orsaksmekanismer vid utveckling av kronisk posttraumatisk nacksmärta. Dessutom kan biomarkörer som hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) samlas in omedelbart efter en olycka och därigenom förutsäga risken att utveckla PTSD. Genom att använda frågeformulär skulle denna information ta veckor att samla in riskerar försenad identifiering av riskpatienter.

Ett betydande och återkommande fynd är att stressrespons direkt efter en olycka är en betydande faktor i utvecklingen av kronisk posttraumatisk nacksmärta. Posttraumatisk upphetsning är förknippad med ökad känslighet för smärta, katastrofalt tänkande och feltolkning av vanliga kroppsliga symtom (33,34). En viktig biomarkör för autonom dysregulation (stressrespons) och utveckling av posttraumatiska stresssymptom är låg HRV åtföljd av hög vilopuls (35-41). Omvänt är en hög HRV associerad med kardiovaskulär återhämtning och förbättrad självreglering under stressiga situationer (42). Så vitt vi vet undersökte endast en studie HRV som en prediktor för PTSD efter allvarliga trafiktrauma och fann att HRV uppmätt två dagar efter en olycka korrekt identifierade 72 % av dem som utvecklade PTSD efter olyckan (43).

Frågeformulär Deltagarna kommer att ombes svara på enkäter om livskvalitet, sömn, komorbiditeter, PTSD-symtom och fysisk aktivitet. Alla frågeformulär är validerade på danska. Frågeformulär kommer att pilottestas på båda platserna innan de ges till deltagarna. Tidsåtgången beräknas till 30 minuter och kommer att genomföras med surfplatta vid akutmottagning och online vid uppföljning vid 6 respektive 12 månader.

Klinisk bedömning Studien använder en kombination av olika mätningar såsom självrapporterade variabler, biomarkörer (HRV), smärtkänslighetstest (QST) och registerdata. Data kommer att samlas in vid olika tidpunkter.

Under det första besöket på akutmottagningen kommer en klinisk bedömning av deltagarnas aktiva rörelseomfång för halsryggen och de övre och nedre extremiteterna att genomföras. Eventuell smärta, begränsning i rörelseomfång eller obehag kommer att noteras. En fullständig neurologisk bedömning av de övre och nedre extremiteterna kommer att utföras. Isometrisk muskelstyrka och senreflexer kommer också att bedömas. Den kliniska bedömningen inklusive mätningar av rörelseomfång kommer att upprepas under uppföljningsbesöket 1 vecka efter olyckan.

HRV HRV, vilopuls, andningsfrekvens och sömnmönster utgör studiens biomarkör för stress och mäts med Trackern Firstbeat Bodyguard 2 (Firstbeat Technologies Ltd., Finland) som registrerar data kontinuerligt under fyra dagar. Mätningar av HRV kommer att utföras vid baslinjen, 3,6,12 månader. HRV-mätningar kan användas som ett mått på stress och återhämtning (45).

Kvantitativ sensorisk testning Vi kommer att utföra trycksmärttrösklar och betingad smärtmodulering vid baslinjen och 3 månader. Betingad smärtmodulering kommer att bestå av trycksmärttröskel följt av kallpressortest och trycksmärttröskel. Trycksmärttröskel kommer att utföras i den nedre extremiteten (övre anterolaterala aspekten av tibia). Omedelbart efter trycket kommer smärttröskeltestdeltagarna att uppmanas att sänka sin icke-dominanta hand i 0-2 grader kallt vatten i högst 2 minuter eller tills smärtan är outhärdlig. Omedelbart här efter trycket kommer smärttröskeln att utföras igen. Trycksmärttröskel kommer att mätas med en termostat (Somedic, Sverige). QST kommer att utföras på den icke-dominerande sidan. Protokollet för QST kommer att överensstämma med det tyska nätverket för neuropatisk smärta (46).

Uppföljning vid 3, 6 och 12 månader Deltagarna kommer att kontaktas per telefon vid 3, 6 och 12 månader. Vid 3 månader kommer ytterligare en tid för provning på plats att ordnas. Vid 6 och 12 månader kommer FirstBeat-enheten att skickas till deltagarna per post och deltagarna kommer att bli ombedda att upprepa de tidigare frågeformulären online.

Provstorleksberäkning och statistisk analysplan Baserat på tidigare kohortstudier förväntas minst 25 % av deltagarna utveckla måttliga till svåra kroniska symtom (20,21,23,24,26). En mer konservativ uppskattning på 15 % används som utgångspunkt för effektberäkning (easyROC web-tool v1.3.1). Vid en förväntad AUC på 0,80 och ett allokeringsförhållande på 7 kommer ett prov på 104 patienter att vara tillräckligt för att ge en statistisk styrka på 90 % och ge ett signifikant resultat (alfa 0,01). Avhoppsfrekvenser och saknad data förväntas, varför en förväntad avhoppsfrekvens vid 12 månaders uppföljning på upp till 25 % uppskattas. Totalt kommer alltså 155 patienter att ingå. Normalitetsfördelning kommer att undersökas med hjälp av histogram och qq-plots. Parametrisk och icke-parametrisk analys kommer att tillämpas i tillämpliga fall. Deltagarnas egenskaper kommer att beskrivas vid alla tidpunkter.

Prediktionsverktyget kommer att valideras genom att analysera dess förmåga att förutsäga de som återhämtar sig från trafikolyckan (NDI < 10 %) och de som utvecklar måttliga till svåra symtom (NDI > 32 %) vid 12 månaders uppföljning. Verktygets precision kommer att undersökas med analys av mottagaroperatörsegenskaper (ROC), och känslighet och specificitet beräknas med olika cut-off-kriterier. Dessutom kommer logistiska regressioner att utföras med och utan biomarkörer för att etablera den bästa prediktionsmodellen. Hälsoekonomiska kostnader jämförs mellan grupper. Anknytning till arbetsmarknaden, konsumtion av läkemedel och hälsotjänster kommer att fungera som en proxy för återhämtning efter 12 månader för de grupper som identifieras av förutsägelseverktyget. All registerdata kommer att samlas in efter 12 månaders uppföljning för alla deltagare.

En multivariabel regressionsanalys kommer att användas för att undersöka sambandet mellan PTSD och HRV och deltagardata justerade för relevanta medgrundare. Relevanta confounders kommer att identifieras med hjälp av riktad acyklisk graf (DAG)(47), särskilt det dagitty-verktyget för R-paketet (48). Saknade data kommer att hanteras genom att tillämpa flera imputeringsstrategier. All data kommer att analyseras med Stata (V.17, StataCorp, Texas, USA) och R (version 4.3.1 (Beagle Scouts)). Resultatet av analysen kommer att rapporteras i enlighet med STROBE uttalande (49) för kohortstudier.

Etik och spridning Studien är godkänd av den regionala etiska kommittén (S-20230037) och Syddanmarks Universitet, studien kommer även att registreras på ClinicalTrials.gov. Studien kommer att överensstämma med GDPR och dataskyddslagen samt Helsingforsdeklarationen (50,51). Tillgång till registeruppgifter kommer att sökas via Danmarks Statistik. Biverkningar (AE) kommer att rapporteras enligt den regionala etiska kommittén. Dessutom kommer AE att registreras vid alla uppföljningsbesök genom att fråga deltagarna om potentiella AE med öppna frågor för att se till att alla AE registreras. En AE definieras som varje oönskad upplevelse under uppföljning som leder till interaktion med sjukvården (allmänläkare eller sjukhus) på grund av försämring av symtomen.

Bortsett från eventuell kortvarig smärta som blossar upp efter QST-proceduren finns det inga kända signifikanta långsiktiga biverkningar av datainsamlingsprocessen. Utformningen av denna studie tillåter inte minimikravet på 24 timmars betänketid för deltagarna. Denna procedur har använts tidigare på akutmottagningen och proceduren är godkänd av den regionala etiska kommittén.

Resultaten av projektet kommer att publiceras i peer-reviewed vetenskapliga tidskrifter samt icke-vetenskaplig spridning i form av artiklar i patient- och professionella tidskrifter och genom pressmeddelanden och sociala medier. Praktiska workshops kommer att hållas för att utbilda intresserade yrkesverksamma i screeningmetoden - om detta skulle visa sig användbart och effektivt. Resultatet av detta projekt kommer att publiceras oavsett storlek eller riktning på resultatet. Medförfattarskap kommer att baseras på ICMJEs rekommendationer (52).

Perspektiv och implikationer Resultaten av denna studie bör vara av intresse för kliniker, forskare, juridiska och försäkringsbolag och beslutsfattare och kommer att stärka både nationell och internationell kunskap om tidig identifiering av patienter med hög risk att utveckla kronisk nacksmärta och biomarkörernas roll. Så vitt vi vet är detta projekt det första i sitt slag i ett europeiskt sammanhang. Om resultaten av denna studie är positiva, förväntar vi oss att den kommer att göra det möjligt för oss att rikta resurser mer effektivt och eventuellt minska de mänskliga kostnaderna för posttraumatisk nacksmärta.

Finansiering Projektet har fått ekonomiskt stöd från Syddansk Universitet och Næstved-Slagelse-Ringsted Hospital Research Fund. Ingen av finansiärerna till detta projekt kommer att ha inflytande på om och hur resultat publiceras, precis som finansiärer inte kommer att ha något inflytande på val av forskningsdesign, innehåll och utarbetande av detta protokoll.

"Detta material har fått ekonomiskt stöd från den danska offerfonden. Utförandet, innehållet och resultatet av materialet är författarnas ensamma ansvar. Analysen och synpunkterna som har gjorts uppenbara från materialet tillhör författarna och återspeglar inte nödvändigtvis åsikterna från The Council of The Danish Victims Fund."