Validatie van een kort screeningsinstrument met biomarkers voor het voorspellen van chronische posttraumatische nekpijn

Achtergrond Posttraumatische nekpijn na ongelukken komt vaak voor (1) en vertegenwoordigt een enorme menselijke en maatschappelijke last die op de lange termijn aanzienlijke pijn en invaliditeit kan veroorzaken (2-4). Er wordt geschat dat er in Denemarken jaarlijks 6.000 nieuwe gevallen van verkeersongevallen zijn met posttraumatische nekpijn tot gevolg (5). Uit recent internationaal onderzoek blijkt echter dat dit cijfer meer dan het dubbele kan zijn (6-8). Terwijl tot de helft van de gewonden een jaar na het ongeval nog steeds symptomen ervaart (1-3), ervaart 15-25% aanzienlijk ernstiger symptomen en functionele beperkingen (9,10) en loopt het risico de arbeidsmarkt te verlaten. De totale kosten van posttraumatische nekpijn in Denemarken zijn niet geëvalueerd in een wetenschappelijk onderzoek, maar er wordt geschat dat de directe en indirecte economische kosten van posttraumatische nekpijn jaarlijks ongeveer 14 miljard DKK bedragen (11).

Posttraumatische nekpijn na een ongeval gaat vaak gepaard met een groot aantal symptomen, zoals hoofdpijn, vermoeidheid, concentratieproblemen en gevoeligheid voor licht en geluid (4,12-16). Een aantal onderzoeken wijst ook op frequente psychologische symptomen na blessures, zoals symptomen van stress, depressie en angst (15-17), en er is gerapporteerd dat vroege posttraumatische stress een slechter herstel in de loop van de tijd kan voorspellen (18,19).

Eerdere studies hebben dezelfde risicofactoren geïdentificeerd na whiplash-verwondingen (20-26). Risicofactoren zijn leeftijd, hoge pijnintensiteit, overgevoeligheid voor pijn en posttraumatische opwindingssymptomen (d.w.z. verhoogde stress) onmiddellijk na het ongeval. De resultaten suggereren dat het gebrek aan werkzaamheid van bestaande behandelingen (27-30) wordt veroorzaakt door het niet specifiek richten op risicopatiënten en de daaraan ten grondslag liggende mechanismen.

Ritchie en collega's hebben een klinisch prognostisch screeningsinstrument ontwikkeld en gevalideerd om patiënten te identificeren die risico lopen op het ontwikkelen van posttraumatische nekpijn (31,32). Het optimale gebruik van de screeningstool is direct na ongevallen. Gebaseerd op eenvoudige screeningvragen die in minder dan 5 minuten kunnen worden beantwoord met betrekking tot pijn en gerelateerde functionele beperkingen, posttraumatische stressstoornis (hyperarousal) en leeftijd, kan de screeningtool met een nauwkeurigheid van 90% worden gebruikt om de problemen te identificeren die na de behandeling niet verbeteren. het ongeval en met 80% nauwkeurigheid degenen die volledig herstellen. Er is echter behoefte om het screeningsinstrument in een Deense context op de afdeling spoedeisende hulp te testen en te onderzoeken of biomarkers voor stress de voorspellende waarde van het instrument kunnen verbeteren.

In Denemarken bestaat de standaardbehandeling op de spoedeisende hulp na een niet-traumatisch ongeval uit een grondige fysieke evaluatie, gekoppeld aan goed advies, wat geschikt is voor een aanzienlijk deel van de patiënten. Helaas is het moeilijk om een ​​normale reactie te onderscheiden van een reactie die behandeling vereist, wat op zijn beurt kan leiden tot een verergering van traumatische nekpijn. In dit geval zal het prognostische instrument (31,32) eenvoudig en snel te gebruiken zijn. Het verzamelen van objectieve biomarkers voor vroege stressreacties onmiddellijk na het ongeval zal waarschijnlijk de waarde van het instrument versterken en meer inzicht verschaffen in causale mechanismen bij de ontwikkeling van chronische posttraumatische nekpijn. Bovendien kunnen biomarkers zoals hartslagvariabiliteit (HRV) direct na een ongeval worden verzameld en zo het risico op het ontwikkelen van PTSS voorspellen. Met behulp van vragenlijsten zou het weken duren om deze informatie te verzamelen, wat een vertraagde identificatie van risicopatiënten met zich meebrengt.

Een belangrijke en terugkerende bevinding is dat stressreactie onmiddellijk na een ongeval een belangrijke factor is in de ontwikkeling van chronische posttraumatische nekpijn. Posttraumatische opwinding wordt in verband gebracht met een verhoogde gevoeligheid voor pijn, catastrofaal denken en een verkeerde interpretatie van veelvoorkomende lichamelijke symptomen (33,34). Een belangrijke biomarker voor autonome ontregeling (stressrespons) en de ontwikkeling van posttraumatische stresssymptomen is een lage HRV, gepaard gaande met een hoge hartslag in rust (35-41). Omgekeerd wordt een hoge HRV geassocieerd met cardiovasculair herstel en verbeterde zelfregulatie tijdens stressvolle situaties (42). Voor zover ons bekend is in slechts één onderzoek HRV onderzocht als voorspeller van PTSS na een ernstig verkeerstrauma. Hieruit bleek dat de HRV, gemeten twee dagen na een ongeval, 72% van degenen die na het ongeval PTSS ontwikkelden correct identificeerde (43).

Vragenlijsten Deelnemers wordt gevraagd vragenlijsten te beantwoorden over de kwaliteit van leven, slaap, comorbiditeiten, PTSS-symptomen en fysieke activiteit. Alle vragenlijsten zijn gevalideerd in het Deens. De vragenlijsten worden op beide locaties getest voordat ze aan de deelnemers worden gegeven. Het tijdsverbruik wordt geschat op 30 minuten en zal worden voltooid met behulp van een tablet tijdens het bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp en online tijdens de follow-up na respectievelijk 6 en 12 maanden.

Klinische beoordeling Het onderzoek maakt gebruik van een combinatie van verschillende metingen, zoals zelfgerapporteerde variabelen, biomarkers (HRV), pijngevoeligheidstests (QST) en registergegevens. Gegevens worden op verschillende tijdstippen verzameld.

Tijdens het eerste bezoek op de afdeling spoedeisende hulp zal een klinische beoordeling worden uitgevoerd van het actieve bewegingsbereik van de cervicale wervelkolom en de bovenste en onderste ledematen van de deelnemers. Eventuele pijn, bewegingsbeperking of ongemak zullen worden genoteerd. Er zal een volledige neurologische beoordeling van de bovenste en onderste ledematen worden uitgevoerd. Ook worden isometrische spierkracht en peesreflexen beoordeeld. De klinische beoordeling, inclusief metingen van het bewegingsbereik, wordt herhaald tijdens het vervolgbezoek 1 week na het ongeval.

HRV HRV, hartslag in rust, ademhalingsfrequentie en slaappatroon vormen de biomarker voor stress van het onderzoek en worden gemeten met de Firstbeat Bodyguard 2-tracker (Firstbeat Technologies Ltd., Finland), die gedurende vier dagen continu gegevens registreert. Metingen van de HRV zullen worden uitgevoerd bij aanvang, 3,6,12 maanden. HRV-metingen kunnen worden gebruikt als meting van stress en herstel (45).

Kwantitatief sensorisch testen We zullen drukpijndrempels en geconditioneerde pijnmodulatie uitvoeren bij aanvang en na 3 maanden. Geconditioneerde pijnmodulatie zal bestaan ​​uit een drukpijndrempel, gevolgd door een koude-pressortest en een drukpijndrempel. De drukpijndrempel wordt uitgevoerd in het onderste lidmaat (bovenste anterolaterale aspect van het scheenbeen). Onmiddellijk na de drukpijngrenstest wordt aan de deelnemers gevraagd om hun niet-dominante hand gedurende maximaal 2 minuten in 0-2 graden koud water onder te dompelen of totdat de pijn ondraaglijk wordt. Direct hierna wordt de drukpijngrens nogmaals uitgevoerd. De drukpijndrempel wordt gemeten met behulp van een thermotester (Somedic, Zweden). QST zal worden uitgevoerd aan de niet-dominante kant. Het protocol voor QST zal conform zijn aan het Duitse Netwerk voor Neuropathische Pijn-protocol (46).

Follow-up na 3, 6 en 12 maanden. De deelnemers worden telefonisch gecontacteerd na 3, 6 en 12 maanden. Na 3 maanden wordt er opnieuw een afspraak gemaakt voor testen op locatie. Na 6 en 12 maanden wordt het FirstBeat-apparaat per post naar de deelnemers gestuurd en wordt de deelnemers gevraagd de voorgaande vragenlijsten online te herhalen.

Berekening van de steekproefomvang en statistisch analyseplan Op basis van eerdere cohortstudies wordt verwacht dat ten minste 25% van de deelnemers matige tot ernstige chronische symptomen zal ontwikkelen (20,21,23,24,26). Een meer conservatieve schatting van 15% wordt gebruikt als uitgangspunt voor de vermogensberekening (easyROC webtool v1.3.1). Bij een verwachte AUC van 0,80 en een toewijzingsratio van 7 zal een steekproef van 104 patiënten voldoende zijn om een ​​statistische sterkte van 90% te geven en een significant resultaat op te leveren (alfa 0,01). Er worden uitvalpercentages en ontbrekende gegevens verwacht. Daarom wordt een verwacht uitvalpercentage bij follow-up na 12 maanden geschat op maximaal 25%. In totaal zullen dus 155 patiënten worden geïncludeerd. De verdeling van de normaliteit zal worden onderzocht met behulp van histogrammen en qq-plots. Waar van toepassing zal parametrische en niet-parametrische analyse worden toegepast. De kenmerken van de deelnemers worden op alle tijdstippen beschreven.

Het voorspellingsinstrument zal worden gevalideerd door het vermogen ervan te analyseren om te voorspellen wie herstelt van het verkeersongeval (NDI < 10%) en wie matige tot ernstige symptomen ontwikkelt (NDI > 32%) na 12 maanden follow-up. De precisie van de tool zal worden onderzocht met behulp van een ROC-analyse (Receiver Operator Characteristics), en de gevoeligheid en specificiteit worden berekend aan de hand van verschillende afkapcriteria. Daarnaast zullen, indien van toepassing, logistieke regressies worden uitgevoerd met en zonder biomarkers om het beste voorspellingsmodel vast te stellen. De gezondheidseconomische kosten worden tussen groepen vergeleken. De verbondenheid met de arbeidsmarkt, de consumptie van medicijnen en gezondheidszorg zullen na twaalf maanden dienen als indicatie voor herstel voor de groepen die door het voorspellingsinstrument worden geïdentificeerd. Alle registratiegegevens worden verzameld nadat de follow-up van 12 maanden voor alle deelnemers is geëindigd.

Een multivariabele regressieanalyse zal worden gebruikt om de associatie tussen PTSS en HRV te onderzoeken en deelnemersgegevens aangepast voor relevante medeoprichters. Relevante confounders zullen worden geïdentificeerd met behulp van gerichte acyclische grafiek (DAG)(47), specifiek de dagitty-tool voor R-pakket (48). Ontbrekende gegevens zullen worden beheerd door meerdere imputatiestrategieën toe te passen. Alle gegevens worden geanalyseerd met behulp van Stata (V.17, StataCorp, Texas, VS) en R (versie 4.3.1 (Beagle Scouts)). Het resultaat van de analyse zal worden gerapporteerd in overeenstemming met de STROBE-verklaring (49) voor cohortstudies.

Ethiek en verspreiding Het onderzoek is goedgekeurd door de regionale ethische commissie (S-20230037) en de Universiteit van Zuid-Denemarken. Het onderzoek zal ook worden geregistreerd op ClinicalTrials.gov. Het onderzoek zal in overeenstemming zijn met de AVG en de Wet bescherming persoonsgegevens, evenals met de verklaring van Helsinki (50,51). Toegang tot registergegevens wordt aangevraagd via Statistics Denmark. Bijwerkingen (AE) zullen worden gerapporteerd volgens de regionale ethische commissie. Bovendien wordt bij alle vervolgbezoeken de AE ​​geregistreerd door deelnemers te vragen naar mogelijke AE's met behulp van open vragen om er zeker van te zijn dat alle AE's worden geregistreerd. Een bijwerking wordt gedefinieerd als elke ongewenste ervaring tijdens de follow-up die leidt tot interactie met het gezondheidszorgsysteem (huisarts of ziekenhuis) als gevolg van verergering van de symptomen.

Afgezien van een mogelijke opflakkering van pijn op de korte termijn na de QST-procedure, zijn er geen significante bijwerkingen op de lange termijn bekend van het gegevensverzamelingsproces. De opzet van dit onderzoek houdt niet rekening met de minimale eis van 24 uur bedenktijd voor deelnemers. Deze procedure is eerder gebruikt op de afdeling spoedeisende hulp en de procedure is goedgekeurd door de regionale ethische commissie.

De resultaten van het project zullen worden gepubliceerd in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften, maar ook in niet-wetenschappelijke verspreiding in de vorm van artikelen in patiënten- en professionele tijdschriften en via persberichten en sociale media. Er zullen praktische workshops worden gehouden om geïnteresseerde professionals te trainen in de screeningsmethode – mocht dit nuttig en effectief blijken. Het resultaat van dit project zal worden gepubliceerd, ongeacht de omvang of richting van het resultaat. Coauteurschappen zullen gebaseerd zijn op de ICMJE-aanbevelingen (52).

Perspectieven en implicaties De resultaten van deze studie zouden van belang moeten zijn voor artsen, onderzoekers, juridische en verzekeringsmaatschappijen en beleidsmakers en zullen zowel de nationale als internationale kennis versterken over de vroege identificatie van patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van chronische nekpijn en de rol van biomarkers. Voor zover wij weten is dit project het eerste in zijn soort in een Europese context. Als de bevindingen van dit onderzoek positief zijn, verwachten we dat dit ons in staat zal stellen de middelen efficiënter aan te wenden en mogelijk de menselijke kosten van posttraumatische nekpijn te verminderen.

Financiering Het project heeft financiële steun ontvangen van de Universiteit van Zuid-Denemarken en het Næstved-Sslagelse-Ringsted Hospital Research Fund. Geen van de financiers van dit project zal invloed hebben op de vraag of en hoe resultaten worden gepubliceerd, net zoals financiers geen invloed zullen hebben op de keuze van onderzoeksopzet, inhoud en de voorbereiding van dit protocol.

"Deze materialen hebben financiële steun ontvangen van het Deense Slachtofferfonds. De uitvoering, inhoud en resultaten van de materialen vallen uitsluitend onder de verantwoordelijkheid van de auteurs. De analyses en standpunten die duidelijk naar voren zijn gekomen uit het materiaal behoren toe aan de auteurs en weerspiegelen niet noodzakelijkerwijs de standpunten van de Raad van het Deense Slachtofferfonds.”