Walidacja krótkiego narzędzia przesiewowego z biomarkerami do przewidywania przewlekłego pourazowego bólu szyi

Tło Pourazowy ból szyi występujący po wypadkach jest częsty (1) i stanowi ogromne obciążenie dla człowieka i społeczeństwa, które może powodować znaczny długotrwały ból i niepełnosprawność (2-4). Szacuje się, że w Danii co roku odnotowuje się 6000 nowych przypadków wypadków drogowych skutkujących pourazowym bólem szyi (5). Jednak ostatnie badania międzynarodowe wskazują, że liczba ta może być ponad dwukrotnie większa (6-8). Podczas gdy nawet połowa osób rannych nadal odczuwa objawy po roku od wypadku (1-3), u 15-25% występują znacznie poważniejsze objawy i zaburzenia funkcjonowania (9,10) i istnieje ryzyko opuszczenia rynku pracy. Skumulowany koszt pourazowego bólu szyi w Danii nie został oceniony w badaniu naukowym, ale szacuje się, że bezpośrednie i pośrednie koszty ekonomiczne pourazowego bólu szyi wynoszą około 14 miliardów DKK rocznie (11).

Pourazowemu bólowi szyi po wypadku często towarzyszą niezliczone objawy, takie jak bóle głowy, zmęczenie, problemy z koncentracją oraz wrażliwość na światło i dźwięk (4,12-16). Wiele badań wskazuje również na częste objawy psychiczne po urazach, takie jak objawy stresu, depresji i lęku (15-17), a donoszono, że wczesny stres pourazowy jest czynnikiem prognostycznym gorszego powrotu do zdrowia w miarę upływu czasu (18,19).

Poprzednie badania zidentyfikowały te same czynniki ryzyka po urazach kręgosłupa szyjnego (20-26). Czynnikami ryzyka są wiek, duże natężenie bólu, nadwrażliwość na ból i objawy pobudzenia pourazowego (tj. zwiększony stres) bezpośrednio po wypadku. Wyniki sugerują, że brak skuteczności istniejących terapii (27-30): jest spowodowany brakiem ukierunkowania terapii na pacjentów z grupy ryzyka i związanymi z tym mechanizmami.

Ritchie i współpracownicy opracowali i zatwierdzili kliniczne narzędzie prognostyczne do badań przesiewowych w celu identyfikacji pacjentów z ryzykiem wystąpienia pourazowego bólu szyi (31,32). Optymalne wykorzystanie narzędzia przesiewającego następuje bezpośrednio po wypadkach. W oparciu o proste pytania przesiewowe, na które można odpowiedzieć w czasie krótszym niż 5 minut, dotyczące bólu i powiązanych ograniczeń funkcjonalnych, zespołu stresu pourazowego (nadmiernego pobudzenia) i wieku, narzędzie przesiewowe może z 90% dokładnością zostać użyte do identyfikacji tych, których stan nie poprawia się po leczeniu. wypadku i z 80% dokładnością tych, którzy całkowicie wracają do zdrowia. Istnieje jednak potrzeba przetestowania narzędzia przesiewowego w kontekście duńskim na oddziale ratunkowym i zbadania, czy biomarkery stresu mogą poprawić wartość predykcyjną tego narzędzia.

W Danii standardowym leczeniem na oddziale ratunkowym po wypadku nietraumatycznym jest dokładna ocena fizykalna połączona z dobrą radą, która jest odpowiednia w przypadku znacznej części pacjentów. Niestety, trudno jest odróżnić reakcję normalną od reakcji wymagającej leczenia, co z kolei może prowadzić do nasilenia pourazowego bólu szyi. W tym przypadku narzędzie prognostyczne (31,32) będzie proste i szybkie w użyciu. Gromadzenie obiektywnych biomarkerów wczesnej reakcji na stres bezpośrednio po wypadku prawdopodobnie wzmocni wartość tego narzędzia i zapewni lepszy wgląd w mechanizmy przyczynowe w rozwoju przewlekłego pourazowego bólu szyi. Co więcej, biomarkery, takie jak zmienność rytmu serca (HRV), można zebrać natychmiast po wypadku i w ten sposób przewidzieć ryzyko wystąpienia zespołu stresu pourazowego (PTSD). Zebranie tych informacji za pomocą kwestionariuszy zajęłoby tygodnie, co wiąże się z ryzykiem opóźnionej identyfikacji pacjentów obciążonych ryzykiem.

Znaczącym i powtarzającym się odkryciem jest to, że reakcja na stres bezpośrednio po wypadku jest istotnym czynnikiem w rozwoju przewlekłego pourazowego bólu szyi. Pobudzenie pourazowe wiąże się ze zwiększoną wrażliwością na ból, myśleniem katastroficznym i błędną interpretacją typowych objawów cielesnych (33,34). Ważnym biomarkerem rozregulowania układu autonomicznego (reakcji na stres) i rozwoju objawów stresu pourazowego jest niskie HRV, któremu towarzyszy wysokie tętno spoczynkowe (35-41). I odwrotnie, wysokie HRV wiąże się z regeneracją układu sercowo-naczyniowego i poprawą samoregulacji w sytuacjach stresowych (42). O ile nam wiadomo, tylko w jednym badaniu oceniano HRV jako czynnik prognostyczny zespołu stresu pourazowego po poważnym urazie komunikacyjnym i stwierdzono, że pomiar HRV dwa dni po wypadku prawidłowo zidentyfikował 72% osób, u których rozwinął się zespół stresu pourazowego po wypadku (43).

Kwestionariusze Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy dotyczących jakości życia, snu, chorób współistniejących, objawów PTSD i aktywności fizycznej. Wszystkie kwestionariusze są zatwierdzone w języku duńskim. Kwestionariusze przed udostępnieniem uczestnikom zostaną poddane testom pilotażowym w obu lokalizacjach. Czas trwania badania szacuje się na 30 minut i zostanie on zrealizowany przy użyciu tabletu podczas wizyty na oddziale ratunkowym oraz online podczas wizyty kontrolnej odpowiednio po 6 i 12 miesiącach.

Ocena kliniczna W badaniu wykorzystano kombinację różnych pomiarów, takich jak zmienne zgłaszane przez pacjenta, biomarkery (HRV), testy wrażliwości na ból (QST) i dane z rejestrów. Dane będą zbierane w różnych punktach czasowych.

Podczas pierwszej wizyty na oddziale ratunkowym zostanie przeprowadzona ocena kliniczna aktywnego zakresu ruchu kręgosłupa szyjnego oraz kończyn górnych i dolnych. Każdy ból, ograniczenie zakresu ruchu lub dyskomfort zostaną odnotowane. Zostanie przeprowadzona pełna ocena neurologiczna kończyn górnych i dolnych. Ocenie zostanie również poddana izometryczna siła mięśni i odruchy ścięgniste. Ocena kliniczna obejmująca pomiary zakresu ruchu zostanie powtórzona podczas wizyty kontrolnej po tygodniu od wypadku.

HRV HRV, tętno spoczynkowe, częstotliwość oddechów i wzorce snu stanowią biomarker stresu w badaniu i są mierzone za pomocą trackera Firstbeat Bodyguard 2 (Firstbeat Technologies Ltd., Finlandia), który rejestruje dane nieprzerwanie przez cztery dni. Pomiary HRV zostaną przeprowadzone na początku badania, w 3, 6, 12 miesiącu. Pomiary HRV można wykorzystać jako pomiar stresu i regeneracji (45).

Ilościowe badania sensoryczne Przeprowadzimy pomiary progów bólu uciskowego i warunkowaną modulację bólu na początku badania i po 3 miesiącach. Warunkowa modulacja bólu będzie składać się z progu bólu uciskowego, następnie testu ciśnieniowego na zimno i progu bólu uciskowego. Próg bólu ciśnieniowego zostanie wykonany w kończynie dolnej (przednio-boczna górna część kości piszczelowej). Natychmiast po badaniu progu bólu ciśnieniowego uczestnicy zostaną poproszeni o zanurzenie ręki niedominującej w zimnej wodzie o temperaturze 0-2 stopni na maksymalnie 2 minuty lub do momentu, gdy ból stanie się nie do zniesienia. Tuż po ucisku ponownie zostanie wykonany próg bólu. Próg bólu uciskowego będzie mierzony za pomocą termotestera (Somedic, Szwecja). QST zostanie przeprowadzone po stronie niedominującej. Protokół QST będzie zgodny z protokołem Niemieckiej Sieci ds. Bólu Neuropatycznego (46).

Kontrola po 3, 6 i 12 miesiącach. Z uczestnikami skontaktujemy się telefonicznie po 3, 6 i 12 miesiącach. Po 3 miesiącach zostanie umówiona kolejna wizyta w celu przeprowadzenia testów na miejscu. Po 6 i 12 miesiącach urządzenie FirstBeat zostanie wysłane do uczestników pocztą, a uczestnicy zostaną poproszeni o powtórzenie poprzednich kwestionariuszy online.

Obliczenie wielkości próby i plan analizy statystycznej Na podstawie poprzednich badań kohortowych oczekuje się, że u co najmniej 25% uczestników wystąpią objawy przewlekłe o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (20,21,23,24,26). Punktem wyjścia do obliczenia mocy jest bardziej ostrożne oszacowanie wynoszące 15% (narzędzie internetowe easyROC v1.3.1). Przy oczekiwanej wartości AUC wynoszącej 0,80 i współczynniku alokacji wynoszącym 7, próbka 104 pacjentów będzie wystarczająca do uzyskania siły statystycznej wynoszącej 90% i uzyskania istotnego wyniku (alfa 0,01). Oczekuje się, że odsetek osób przerywających naukę i brakujących danych będzie wynosić do 25% po 12 miesiącach obserwacji. Łącznie obejmie zatem 155 pacjentów. Rozkład normalności zostanie zbadany za pomocą histogramu i wykresów qq. W stosownych przypadkach stosowana będzie analiza parametryczna i nieparametryczna. Charakterystyka uczestników zostanie opisana we wszystkich punktach czasowych.

Narzędzie prognostyczne zostanie zweryfikowane poprzez analizę jego zdolności do przewidywania osób, które po wypadku drogowym wyzdrowieją (NDI < 10%) oraz tych, u których wystąpią objawy od umiarkowanych do ciężkich (NDI > 32%) po 12 miesiącach obserwacji. Precyzja narzędzia zostanie zbadana za pomocą analizy charakterystyki operatora odbiornika (ROC), a czułość i swoistość zostaną obliczone na podstawie różnych kryteriów odcięcia. Ponadto w stosownych przypadkach zostaną przeprowadzone regresje logistyczne z biomarkerami i bez nich w celu ustalenia najlepszego modelu predykcyjnego. Koszty ekonomiczne zdrowia porównuje się pomiędzy grupami. Przywiązanie do rynku pracy, konsumpcja leków i usług zdrowotnych posłużą jako wskaźnik powrotu do zdrowia po 12 miesiącach dla grup zidentyfikowanych za pomocą narzędzia prognostycznego. Wszystkie dane zawarte w rejestrze zostaną zebrane po zakończeniu 12-miesięcznego okresu obserwacji wszystkich uczestników.

Do zbadania związku między zespołem stresu pourazowego a HRV a danymi uczestników skorygowanymi dla odpowiednich współzałożycieli zostanie wykorzystana analiza regresji wieloczynnikowej. Odpowiednie czynniki zakłócające zostaną zidentyfikowane za pomocą skierowanego wykresu acyklicznego (DAG)(47), w szczególności narzędzia dagitty dla pakietu R (48). Brakujące dane będą zarządzane poprzez zastosowanie wielu strategii imputacji. Wszystkie dane zostaną przeanalizowane przy użyciu Stata (V.17, StataCorp, Teksas, USA) i R (wersja 4.3.1 (Beagle Scouts)). Wynik analizy zostanie zgłoszony zgodnie z oświadczeniem STROBE (49) dla badań kohortowych.

Etyka i rozpowszechnianie Badanie zostało zatwierdzone przez regionalną Komisję Etyki (S-20230037) i Uniwersytet Południowej Danii. Badanie zostanie również zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov. Badanie będzie zgodne z RODO i ustawą o ochronie danych oraz deklaracją helsińską (50,51). O dostęp do danych rejestrowych będzie można ubiegać się za pośrednictwem Duńskiego Urzędu Statystycznego. Zdarzenia niepożądane (AE) będą zgłaszane zgodnie z regionalną Komisją ds. Etyki. Co więcej, zdarzenia niepożądane będą rejestrowane podczas wszystkich wizyt kontrolnych, poprzez zadawanie uczestnikom pytań otwartych pytań o potencjalne zdarzenia niepożądane, aby upewnić się, że wszystkie zdarzenia niepożądane zostały zarejestrowane. Zdarzenie niepożądane definiuje się jako każde niepożądane doświadczenie podczas obserwacji prowadzące do interakcji z systemem opieki zdrowotnej (lekarzem pierwszego kontaktu lub szpitalem) z powodu pogorszenia objawów.

Oprócz możliwego krótkotrwałego nawrotu bólu po zabiegu QST, nie są znane żadne znaczące długoterminowe skutki uboczne procesu gromadzenia danych. Konstrukcja tego badania nie uwzględnia minimalnego wymogu 24 godzin czasu na refleksję dla uczestników. Procedurę tę stosowano już wcześniej na oddziale ratunkowym, a procedura ta została zatwierdzona przez regionalną Komisję Etyki.

Wyniki projektu zostaną opublikowane w recenzowanych czasopismach naukowych, a także rozpowszechnione pozanaukowo w formie artykułów w czasopismach pacjentów i specjalistów, a także za pośrednictwem komunikatów prasowych i mediów społecznościowych. Zorganizowane zostaną praktyczne warsztaty mające na celu przeszkolenie zainteresowanych specjalistów w zakresie metody przesiewowej, jeśli okaże się ona przydatna i skuteczna. Wyniki tego projektu zostaną opublikowane niezależnie od wielkości i kierunku rezultatów. Współautorstwo będzie opierać się na zaleceniach ICMJE (52).

Perspektywy i implikacje Wyniki tego badania powinny zainteresować klinicystów, badaczy, firmy prawne i ubezpieczeniowe oraz decydentów, a także wzmocnią zarówno krajową, jak i międzynarodową wiedzę na temat wczesnej identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju przewlekłego bólu szyi oraz roli biomarkerów. Według naszej wiedzy projekt ten jest pierwszym tego typu projektem w kontekście europejskim. Jeśli wyniki tego badania będą pozytywne, spodziewamy się, że pozwoli nam to na bardziej efektywne wykorzystanie zasobów i prawdopodobnie obniży koszty ludzkie związane z pourazowym bólem szyi.

Finansowanie Projekt otrzymał wsparcie finansowe od Uniwersytetu Południowej Danii oraz Funduszu Badawczego Szpitala Næstved-Slagelse-Ringsted. Żaden z darczyńców tego projektu nie będzie miał wpływu na to, czy i w jaki sposób zostaną opublikowane wyniki, tak samo jak darczyńcy nie będą mieli wpływu na wybór projektu badania, treści i przygotowanie niniejszego protokołu.

„Materiały te otrzymały wsparcie finansowe od Duńskiego Funduszu na rzecz Ofiar. Za wykonanie, treść i wyniki materiałów ponoszą wyłączną odpowiedzialność autorzy. Analizy i punkty widzenia, które wynikają z materiałów, należą do autorów i niekoniecznie odzwierciedlają poglądy Rady Duńskiego Funduszu na rzecz Ofiar”.