使用生物标志物验证用于预测慢性创伤后颈部疼痛的简短筛查工具

背景 事故发生后持续的创伤后颈部疼痛很常见 (1)，并且是巨大的人类和社会负担，可能导致严重的长期疼痛和残疾 (2-4)。 据估计，丹麦每年新增 6,000 起导致创伤后颈部疼痛的交通事故病例 (5)。 然而，最近的国际研究表明，这个数字可能会增加一倍以上（6-8）。 虽然多达一半的受伤者在事故发生一年后继续出现症状 (1-3)，但 15-25% 的人出现明显更严重的症状和功能障碍 (9,10)，并面临离开劳动力市场的风险。 丹麦创伤后颈部疼痛的累计成本尚未经过科学研究评估，但据估计，每年创伤后颈部疼痛的直接和间接经济成本约为 140 亿丹麦克朗 (11)。

事故后的颈部创伤后疼痛通常伴有多种症状，例如头痛、疲劳、注意力不集中以及对光和声音敏感 (4,12-16)。 许多研究还指出，受伤后会出现频繁的心理症状，例如压力、抑郁和焦虑症状 (15-17)，并且据报道，早期创伤后压力预示着随着时间的推移，恢复会较差 (18,19)。

先前的研究已经确定颈椎扭伤后存在相同的危险因素 (20-26)。 危险因素包括年龄、高疼痛强度、对疼痛过敏以及创伤后觉醒症状（即疼痛）。 事故发生后立即增加压力）。 结果表明，现有治疗方法缺乏疗效（27-30）：是由于没有专门针对风险患者及其潜在的相关机制造成的。

Ritchie 及其同事开发并验证了一种临床预后筛查工具，用于识别有发生外伤后颈部疼痛风险的患者 (31,32)。 事故发生后立即使用筛查工具是最佳选择。 基于可以在不到 5 分钟内回答的有关疼痛和相关功能限制、创伤后应激障碍（过度警觉）和年龄的简单筛查问题，该筛查工具可以以 90% 的准确度来识别那些在治疗后没有改善的患者。事故发生后以及完全康复者的准确率达到 80%。 然而，需要在丹麦急诊室测试筛查工具，并调查压力生物标志物是否可以提高该工具的预测价值。

在丹麦，非创伤性事故后的标准急诊科治疗是彻底的身体评估和良好的建议，这适合很大一部分患者。 不幸的是，很难区分正常反应和需要治疗的反应，这反过来又会导致外伤性颈部疼痛恶化。 在这种情况下，预测工具(31,32)将简单且易于使用。 事故发生后立即收集早期应激反应的客观生物标志物可能会增强该工具的价值，并为慢性创伤后颈部疼痛发展的因果机制提供更多见解。 此外，可以在事故发生后立即收集心率变异性 (HRV) 等生物标志物，从而预测发生 PTSD 的风险。 使用调查问卷收集这些信息需要数周时间才能收集到风险患者的延迟识别风险。

一个重要且反复出现的发现是，事故发生后立即产生的应激反应是导致慢性创伤后颈部疼痛的一个重要因素。 创伤后觉醒与对疼痛的敏感性增加、灾难性思维和对常见身体症状的误解有关 (33,34)。 自主神经失调（应激反应）和创伤后应激症状发展的一个重要生物标志物是低 HRV 伴随高静息心率 (35-41)。 相反，高 HRV 与心血管恢复和压力情况下自我调节能力的改善相关 (42)。 据我们所知，只有一项研究将 HRV 作为严重交通创伤后 PTSD 的预测因子进行了检验，结果发现，事故后两天测量的 HRV 正确识别了 72% 的事故后发生 PTSD 的人 (43)。

调查问卷 参与者将被要求回答有关生活质量、睡眠、合并症、创伤后应激障碍症状和体力活动的调查问卷。 所有问卷均以丹麦语进行验证。 调查问卷将在两个地点进行试点测试，然后再分发给参与者。 预计耗时 30 分钟，在急诊室就诊时将使用平板电脑完成，在 6 个月和 12 个月的随访期间将分别使用平板电脑完成。

临床评估该研究结合了不同的测量结果，如自我报告变量、生物标志物 (HRV)、疼痛敏感性测试 (QST) 和登记数据。 数据将在不同时间点收集。

在急诊室的初次就诊期间，将对参与者的颈椎和上肢和下肢的主动运动范围进行临床评估。 任何疼痛、活动范围受限或不适都会被记录下来。 将对上肢和下肢进行完整的神经学评估。 还将评估等长肌肉力量和腱反射。 事故发生后 1 周的随访期间将重复进行包括运动范围测量在内的临床评估。

HRV HRV、静息心率、呼吸频率和睡眠模式构成了该研究的压力生物标志物，并使用 Firstbeat Bodyguard 2 追踪器（Firstbeat Technologies Ltd.，芬兰）进行测量，该追踪器连续记录四天的数据。 HRV 测量将在基线、3、6、12 个月进行。 HRV 测量可用作压力和恢复的测量 (45)。

定量感觉测试 我们将在基线和 3 个月时进行压痛阈值和条件性疼痛调节。 条件性疼痛调节将包括压痛阈值、随后的冷加压测试和压痛阈值。 压痛阈值将在下肢（胫骨前外侧上部）进行。 压力痛阈测试结束后，参与者将立即被要求将其非惯用手浸入 0-2 度的冷水中最多 2 分钟或直到疼痛无法忍受。 在此之后，将立即再次执行压痛阈值。 将使用热测试仪（Somedic，瑞典）测量压痛阈值。 QST 将在非主导方进行。 QST 协议将符合德国神经性疼痛网络协议 (46)。

第 3、6 和 12 个月的随访 我们将在第 3、6 和 12 个月时通过电话联系参与者。 3个月后将安排另一次现场测试预约。 在 6 个月和 12 个月时，FirstBeat 设备将通过邮件发送给参与者，并要求参与者重复之前的在线调查问卷。

样本量计算和统计分析计划 根据之前的队列研究，预计至少 25% 的参与者将出现中度至重度慢性症状 (20,21,23,24,26)。 使用更保守的估计 15% 作为功效计算的起点（easyROC web-tool v1.3.1）。 在预期 AUC 为 0.80 和分配比为 7 时，104 名患者的样本足以提供 90% 的统计强度并产生显着结果（α 0.01）。 辍学率和数据缺失是预期的，因此 12 个月随访时的预期辍学率预计高达 25%。 因此，总共将包括 155 名患者。 将使用直方图和 qq 图检查正态分布。 如果适用，将应用参数和非参数分析。 将在所有时间点描述参与者的特征。

该预测工具将通过分析其预测那些从交通事故中恢复的人 (NDI < 10%) 以及在 12 个月的随访中出现中度至重度症状的人 (NDI > 32%) 的能力来进行验证。 该工具的精度将通过接收者操作员特征（ROC）分析进行检查，并通过各种截止标准计算灵敏度和特异性。 此外，将在有或没有生物标志物的情况下进行逻辑回归，以建立最佳的预测模型。 比较各组之间的健康经济成本。 劳动力市场依存度、药品消费和卫生服务将作为预测工具确定的群体 12 个月后复苏的指标。 所有参与者的 12 个月随访结束后，将收集所有登记数据。

将使用多变量回归分析来研究 PTSD 和 HRV 之间的关联以及针对相关联合创始人调整的参与者数据。 将使用有向无环图 (DAG)(47) 特别是 R 包的 dagitty 工具 (48) 来识别相关混杂因素。 将通过应用多种插补策略来管理缺失数据。 所有数据将使用 Stata（V.17，StataCorp，德克萨斯州，美国）和 R（版本 4.3.1（Beagle Scouts））进行分析。 分析结果将根据队列研究的 STROBE 语句 (49) 进行报告。

伦理与传播 该研究得到了地区伦理委员会 (S-20230037) 和南丹麦大学的批准，该研究也将在 ClinicalTrials.gov 上注册。 该研究将符合 GDPR 和数据保护法以及赫尔辛基宣言 (50,51)。 将通过丹麦统计局申请访问登记数据。 不良事件（AE）将根据地区伦理委员会的报告进行报告。 此外，将在所有后续访问中记录 AE，通过使用开放性问题询问参与者潜在的 AE，以确保记录所有 AE。 AE 被定义为在随访期间因症状恶化而导致与医疗保健系统（全科医生或医院）互动的任何不良经历。

除了 QST 程序后可能出现的短期疼痛外，数据收集过程没有已知的显着长期副作用。 本研究的设计并未考虑到参与者 24 小时反思时间的最低要求。 该程序之前已在急诊科使用过，并且该程序得到了地区伦理委员会的批准。

该项目的结果将发表在同行评审的科学期刊上，并以患者和专业期刊上的文章形式以及通过新闻稿和社交媒体进行非科学传播。 如果证明有用且有效，将举办实践研讨会，对感兴趣的专业人员进行筛选方法的培训。 无论结果的大小或方向如何，该项目的结果都会被公布。 共同作者将基于 ICMJE 的建议 (52)。

观点和影响这项研究的结果应该引起临床医生、研究人员、法律和保险公司以及政策制定者的兴趣，并将加强国家和国际关于早期识别慢性颈痛高风险患者以及生物标志物作用的知识。 据我们所知，该项目是欧洲第一个此类项目。 如果这项研究的结果是积极的，我们预计它将使我们能够更有效地瞄准资源，并可能减少创伤后颈部疼痛的人力成本。

资金 该项目得到了南丹麦大学和 Næstved-Slagelse-Ringsted 医院研究基金的财政支持。 该项目的任何资助者都不会影响结果是否以及如何发表，就像资助者不会影响研究设计、内容和本方案的准备的选择一样。

“这些材料得到了丹麦受害者基金会的财政支持。这些材料的执行、内容和结果均由作者承担全部责任。 材料中明确的分析和观点属于作者，并不一定反映丹麦受害者基金会理事会的观点”。