Validierung eines kurzen Screening-Tools mit Biomarkern zur Vorhersage chronischer posttraumatischer Nackenschmerzen

Hintergrund Posttraumatische Nackenschmerzen nach Unfällen kommen häufig vor (1) und stellen eine große menschliche und gesellschaftliche Belastung dar, die zu erheblichen langfristigen Schmerzen und Behinderungen führen kann (2-4). Schätzungen zufolge gibt es in Dänemark jedes Jahr 6.000 neue Verkehrsunfälle mit posttraumatischen Nackenschmerzen (5). Jüngste internationale Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass die Zahl mehr als doppelt so hoch sein könnte (6-8). Während bei bis zu der Hälfte der Verletzten noch ein Jahr nach dem Unfall Symptome auftreten (1–3), kommt es bei 15–25 % zu deutlich schwerwiegenderen Symptomen und Funktionseinschränkungen (9,10) und es besteht die Gefahr, dass sie den Arbeitsmarkt verlassen. Die akkumulierten Kosten posttraumatischer Nackenschmerzen in Dänemark wurden nicht in einer wissenschaftlichen Studie bewertet, es wird jedoch geschätzt, dass die direkten und indirekten wirtschaftlichen Kosten posttraumatischer Nackenschmerzen jährlich etwa 14 Milliarden DKK betragen (11).

Posttraumatische Nackenschmerzen nach einem Unfall gehen oft mit einer Vielzahl von Symptomen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und Licht- und Geräuschempfindlichkeit einher (4,12-16). Eine Reihe von Studien weist auch auf häufige psychische Symptome nach Verletzungen wie Stress-, Depressions- und Angstsymptome hin (15-17), und es wurde berichtet, dass früher posttraumatischer Stress eine schlechtere Genesung im Laufe der Zeit vorhersagt (18,19).

Frühere Studien haben die gleichen Risikofaktoren nach Schleudertrauma identifiziert (20-26). Risikofaktoren sind Alter, hohe Schmerzintensität, Schmerzüberempfindlichkeit und posttraumatische Erregungssymptome (d. h. erhöhter Stress) unmittelbar nach dem Unfall. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die mangelnde Wirksamkeit bestehender Behandlungen (27-30) darauf zurückzuführen ist, dass sie nicht gezielt auf Risikopatienten abzielen, und auf die zugrunde liegenden damit verbundenen Mechanismen.

Ritchie und Kollegen haben ein klinisches Prognose-Screening-Tool entwickelt und validiert, um Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, posttraumatische Nackenschmerzen zu entwickeln (31,32). Der optimale Einsatz des Screening-Tools erfolgt unmittelbar nach Unfällen. Basierend auf einfachen Screening-Fragen, die in weniger als 5 Minuten zu Schmerzen und damit verbundenen Funktionseinschränkungen, posttraumatischer Belastungsstörung (Hyperrousal) und Alter beantwortet werden können, kann das Screening-Tool mit einer Genauigkeit von 90 % verwendet werden, um diejenigen zu identifizieren, bei denen sich danach keine Besserung ergibt den Unfall und mit einer Genauigkeit von 80 % diejenigen, die sich vollständig erholen. Es besteht jedoch Bedarf, das Screening-Tool in einem dänischen Kontext in der Notaufnahme zu testen und zu untersuchen, ob Biomarker für Stress den Vorhersagewert des Tools verbessern können.

In Dänemark besteht die Standardbehandlung in der Notaufnahme nach einem nichttraumatischen Unfall aus einer gründlichen körperlichen Untersuchung gepaart mit guter Beratung, die für einen erheblichen Teil der Patienten angemessen ist. Leider ist es schwierig, eine normale Reaktion von einer behandlungsbedürftigen Reaktion zu unterscheiden, die wiederum zu einer Verschlimmerung traumatischer Nackenschmerzen führen kann. In diesem Fall ist das Prognosetool (31,32) einfach und schnell zu verwenden. Die Sammlung objektiver Biomarker für eine frühe Stressreaktion unmittelbar nach dem Unfall wird wahrscheinlich den Wert des Tools stärken und mehr Einblick in die kausalen Mechanismen bei der Entwicklung chronischer posttraumatischer Nackenschmerzen geben. Darüber hinaus können Biomarker wie die Herzfrequenzvariabilität (HRV) unmittelbar nach einem Unfall erfasst werden und so das Risiko einer PTBS vorhersagen. Mithilfe von Fragebögen würde es Wochen dauern, diese Informationen zu sammeln, was zu einer verzögerten Identifizierung von Risikopatienten führen würde.

Eine wichtige und wiederkehrende Erkenntnis ist, dass die Stressreaktion unmittelbar nach einem Unfall ein wesentlicher Faktor für die Entwicklung chronischer posttraumatischer Nackenschmerzen ist. Posttraumatische Erregung ist mit einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit, Katastrophendenken und einer Fehlinterpretation allgemeiner körperlicher Symptome verbunden (33,34). Ein wichtiger Biomarker für autonome Dysregulation (Stressreaktion) und die Entwicklung posttraumatischer Stresssymptome ist eine niedrige HRV, begleitet von einer hohen Ruheherzfrequenz (35-41). Umgekehrt ist eine hohe HRV mit einer kardiovaskulären Erholung und einer verbesserten Selbstregulation in Stresssituationen verbunden (42). Nach unserem besten Wissen untersuchte nur eine Studie die HRV als Prädiktor für eine PTBS nach einem schweren Verkehrstrauma und stellte fest, dass die HRV, die zwei Tage nach einem Unfall gemessen wurde, 72 % der Personen, die nach dem Unfall eine PTBS entwickelten, korrekt identifizierte (43).

Fragebögen Die Teilnehmer werden gebeten, Fragebögen zu Lebensqualität, Schlaf, Komorbiditäten, PTBS-Symptomen und körperlicher Aktivität zu beantworten. Alle Fragebögen werden auf Dänisch validiert. Die Fragebögen werden an beiden Standorten im Pilotversuch getestet, bevor sie den Teilnehmern ausgehändigt werden. Der Zeitaufwand wird auf 30 Minuten geschätzt und wird mit einem Tablet beim Besuch der Notaufnahme und online während der Nachsorge nach 6 bzw. 12 Monaten durchgeführt.

Klinische Bewertung Die Studie verwendet eine Kombination verschiedener Messungen wie selbstberichtete Variablen, Biomarker (HRV), Schmerzempfindlichkeitstests (QST) und Registerdaten. Die Daten werden zu unterschiedlichen Zeitpunkten erhoben.

Beim ersten Besuch in der Notaufnahme wird eine klinische Beurteilung des aktiven Bewegungsumfangs der Halswirbelsäule sowie der oberen und unteren Gliedmaßen der Teilnehmer durchgeführt. Jegliche Schmerzen, Bewegungseinschränkungen oder Beschwerden werden notiert. Es wird eine vollständige neurologische Untersuchung der oberen und unteren Extremitäten durchgeführt. Auch isometrische Muskelkraft und Sehnenreflexe werden beurteilt. Die klinische Beurteilung einschließlich der Messung des Bewegungsumfangs wird während der Nachuntersuchung eine Woche nach dem Unfall wiederholt.

HRV HRV, Ruheherzfrequenz, Atemfrequenz und Schlafmuster bilden den Biomarker der Studie für Stress und werden mit dem Firstbeat Bodyguard 2-Tracker (Firstbeat Technologies Ltd., Finnland) gemessen, der Daten kontinuierlich über vier Tage aufzeichnet. Messungen der HRV werden zu Studienbeginn im 3., 6. und 12. Monat durchgeführt. HRV-Messungen können als Maß für Stress und Erholung verwendet werden (45).

Quantitative sensorische Tests Wir werden zu Studienbeginn und nach 3 Monaten Druckschmerzschwellen und konditionierte Schmerzmodulation durchführen. Die bedingte Schmerzmodulation besteht aus einer Druckschmerzschwelle, gefolgt von einem Kaltpressortest und einer Druckschmerzschwelle. Die Druckschmerzschwelle wird in der unteren Extremität (oberer anterolateraler Teil der Tibia) durchgeführt. Unmittelbar nach dem Druckschmerzschwellentest werden die Teilnehmer gebeten, ihre nicht dominante Hand für maximal 2 Minuten oder bis der Schmerz unerträglich ist, in 0–2 Grad kaltes Wasser zu tauchen. Unmittelbar nach der Druckschmerzschwelle erfolgt hier noch einmal eine Messung. Die Druckschmerzschwelle wird mit einem Thermotester (Somedic, Schweden) gemessen. QST wird auf der nicht-dominanten Seite durchgeführt. Das Protokoll für QST entspricht dem Protokoll des Deutschen Netzwerks für neuropathische Schmerzen (46).

Follow-up nach 3, 6 und 12 Monaten Die Teilnehmer werden nach 3, 6 und 12 Monaten telefonisch kontaktiert. Nach 3 Monaten wird ein weiterer Termin zur Vor-Ort-Testung vereinbart. Nach 6 und 12 Monaten wird das FirstBeat-Gerät per Post an die Teilnehmer verschickt und die Teilnehmer werden gebeten, die vorherigen Fragebögen online zu wiederholen.

Berechnung der Stichprobengröße und statistischer Analyseplan Basierend auf früheren Kohortenstudien wird erwartet, dass mindestens 25 % der Teilnehmer mittelschwere bis schwere chronische Symptome entwickeln (20,21,23,24,26). Als Ausgangspunkt für die Leistungsberechnung wird eine konservativere Schätzung von 15 % verwendet (easyROC Web-Tool v1.3.1). Bei einer erwarteten AUC von 0,80 und einem Zuordnungsverhältnis von 7 reicht eine Stichprobe von 104 Patienten aus, um eine statistische Stärke von 90 % zu ergeben und ein signifikantes Ergebnis (Alpha 0,01) zu liefern. Es wird mit Abbrecherquoten und fehlenden Daten gerechnet, daher wird die erwartete Abbrecherquote bei der 12-monatigen Nachuntersuchung auf bis zu 25 % geschätzt. Somit werden insgesamt 155 Patienten eingeschlossen. Die Normalverteilung wird anhand von Histogrammen und QQ-Plots untersucht. Gegebenenfalls werden parametrische und nichtparametrische Analysen angewendet. Die Merkmale der Teilnehmer werden zu jedem Zeitpunkt beschrieben.

Das Vorhersagetool wird validiert, indem seine Fähigkeit analysiert wird, vorherzusagen, wer sich von dem Verkehrsunfall erholt (NDI < 10 %) und wer nach 12 Monaten mittelschwere bis schwere Symptome entwickelt (NDI > 32 %). Die Präzision des Tools wird mit einer ROC-Analyse (Receiver Operator Characteristics) untersucht, und Sensitivität und Spezifität werden anhand verschiedener Cut-Off-Kriterien berechnet. Darüber hinaus werden gegebenenfalls logistische Regressionen mit und ohne Biomarker durchgeführt, um das beste Vorhersagemodell zu etablieren. Die gesundheitsökonomischen Kosten werden zwischen den Gruppen verglichen. Die Bindung an den Arbeitsmarkt, der Konsum von Medikamenten und Gesundheitsdienstleistungen werden als Indikator für die Erholung nach 12 Monaten für die vom Prognosetool identifizierten Gruppen dienen. Alle Registerdaten werden nach Ablauf der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit für alle Teilnehmer erfasst.

Eine multivariable Regressionsanalyse wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen PTBS und HRV zu untersuchen und die Teilnehmerdaten um relevante Mitbegründer zu bereinigen. Relevante Störfaktoren werden mithilfe des gerichteten azyklischen Graphen (DAG) (47) identifiziert, insbesondere des Dagitty-Tools für das R-Paket (48). Fehlende Daten werden durch die Anwendung mehrerer Imputationsstrategien verwaltet. Alle Daten werden mit Stata (V.17, StataCorp, Texas, USA) und R (Version 4.3.1 (Beagle Scouts)) analysiert. Das Ergebnis der Analyse wird gemäß der STROBE-Erklärung (49) für Kohortenstudien gemeldet.

Ethik und Verbreitung Die Studie wurde von der regionalen Ethikkommission (S-20230037) und der Universität Süddänemark genehmigt. Die Studie wird auch bei ClinicalTrials.gov registriert. Die Studie wird der DSGVO und dem Datenschutzgesetz sowie der Helsinki-Erklärung (50,51) entsprechen. Der Zugriff auf die Registerdaten wird über Statistics Denmark beantragt. Unerwünschte Ereignisse (UE) werden gemäß der regionalen Ethikkommission gemeldet. Darüber hinaus werden UE bei allen Nachuntersuchungen erfasst, indem die Teilnehmer mithilfe offener Fragen nach potenziellen UEs befragt werden, um sicherzustellen, dass alle UEs erfasst werden. Ein UE ist definiert als jedes unerwünschte Erlebnis während der Nachsorge, das aufgrund einer Symptomverschlechterung zu einer Interaktion mit dem Gesundheitssystem (Hausarzt oder Krankenhaus) führt.

Abgesehen von einem möglichen kurzfristigen Schmerzaufflammen nach dem QST-Verfahren sind keine signifikanten langfristigen Nebenwirkungen des Datenerfassungsprozesses bekannt. Das Design dieser Studie sieht nicht die Mindestanforderung von 24 Stunden Reflexionszeit für die Teilnehmer vor. Dieses Verfahren wurde bereits in der Notaufnahme eingesetzt und ist von der regionalen Ethikkommission genehmigt.

Die Ergebnisse des Projekts werden in von Experten begutachteten wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht und auch nichtwissenschaftlich in Form von Artikeln in Patienten- und Fachzeitschriften sowie über Pressemitteilungen und soziale Medien verbreitet. In praktischen Workshops werden interessierte Fachleute in der Screening-Methode geschult – sofern sich diese als nützlich und effektiv erweisen sollte. Das Ergebnis dieses Projekts wird unabhängig von der Größe oder Richtung des Ergebnisses veröffentlicht. Co-Autorenschaften basieren auf den ICMJE-Empfehlungen (52).

Perspektiven und Implikationen Die Ergebnisse dieser Studie dürften für Kliniker, Forscher, Rechts- und Versicherungsunternehmen sowie politische Entscheidungsträger von Interesse sein und sowohl das nationale als auch das internationale Wissen über die Früherkennung von Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung chronischer Nackenschmerzen und die Rolle von Biomarkern stärken. Nach unserem Kenntnisstand ist dieses Projekt das erste seiner Art im europäischen Kontext. Wenn die Ergebnisse dieser Studie positiv sind, gehen wir davon aus, dass wir dadurch Ressourcen effizienter einsetzen und möglicherweise die menschlichen Kosten für posttraumatische Nackenschmerzen senken können.

Finanzierung Das Projekt wurde finanziell von der Universität Süddänemark und dem Forschungsfonds des Næstved-Slagelse-Ringsted-Krankenhauses unterstützt. Keiner der Geldgeber dieses Projekts wird Einfluss darauf haben, ob und wie die Ergebnisse veröffentlicht werden, ebenso wenig wie die Geldgeber keinen Einfluss auf die Wahl des Forschungsdesigns, den Inhalt und die Erstellung dieses Protokolls haben.

„Diese Materialien wurden vom dänischen Opferfonds finanziell unterstützt. Die Ausführung, der Inhalt und die Ergebnisse der Materialien liegen in der alleinigen Verantwortung der Autoren. Die in den Materialien dargelegten Analysen und Standpunkte sind Eigentum der Autoren und spiegeln nicht unbedingt die Ansichten des Rates des Dänischen Opferfonds wider.