Validering av et kort screeningverktøy med biomarkører for prediksjon av kroniske posttraumatiske nakkesmerter

Bakgrunn Posttraumatiske nakkesmerter påført etter ulykker er hyppige (1) og representerer en stor menneskelig og samfunnsmessig belastning som kan forårsake betydelig langvarig smerte og funksjonshemming (2-4). Det er anslått at det er 6000 nye årlige tilfeller av trafikkulykker som resulterer i posttraumatiske nakkesmerter i Danmark (5). Nyere internasjonal forskning tyder imidlertid på at tallet kan være mer enn det dobbelte (6-8). Mens opptil halvparten av de skadde fortsetter å oppleve symptomer et år etter ulykken (1-3), opplever 15-25 % betydelig mer alvorlige symptomer og funksjonsnedsettelse (9,10) og står i fare for å forlate arbeidsmarkedet. De akkumulerte kostnadene ved posttraumatiske nakkesmerter i Danmark er ikke evaluert i en vitenskapelig studie, men det anslås at de direkte og indirekte økonomiske kostnadene ved posttraumatiske nakkesmerter er ca. DKK 14 milliarder årlig (11).

Posttraumatiske nakkesmerter etter ulykke er ofte ledsaget av en myriade av symptomer som hodepine, tretthet, konsentrasjonsproblemer og følsomhet for lys og lyd (4,12-16). En rekke studier peker også på hyppige psykologiske symptomer etter skader som symptomer på stress, depresjon og angst (15-17), og tidlig posttraumatisk stress er rapportert å forutsi dårligere restitusjon over tid (18,19).

Tidligere studier har identifisert de samme risikofaktorene etter whiplashskader (20-26). Risikofaktorer er alder, høy smerteintensitet, overfølsomhet for smerte og posttraumatiske opphisselsessymptomer (dvs. økt stress) umiddelbart etter ulykken. Resultatene tyder på at mangelen på effekt av eksisterende behandlinger (27-30): er forårsaket av ikke spesifikt rettet mot risikopasienter og de underliggende relaterte mekanismene.

Ritchie og medarbeidere har utviklet og validert et klinisk prognostisk screeningverktøy for å identifisere pasienter med risiko for å utvikle posttraumatiske nakkesmerter (31,32). Optimal bruk av screeningsverktøyet er umiddelbart etter ulykker. Basert på enkle screeningsspørsmål som kan besvares på mindre enn 5 minutter angående smerte og relaterte funksjonsbegrensninger, posttraumatisk stresslidelse (hyperarousal) og alder, kan screeningsverktøyet med 90 % nøyaktighet brukes til å identifisere de som ikke blir bedre etter ulykken og med 80 % nøyaktighet de som kommer seg helt. Det er imidlertid behov for å teste ut screeningsverktøyet i dansk sammenheng i akuttmottaket og undersøke om biomarkører for stress kan forbedre den prediktive verdien av verktøyet.

I Danmark er standard akuttmottaksbehandling etter ikke-traumatisk ulykke en grundig fysisk evaluering kombinert med gode råd, som passer for en betydelig andel av pasientene. Dessverre er det vanskelig å skille en normal reaksjon fra en behandlingskrevende reaksjon, som igjen kan føre til en forverring av traumatiske nakkesmerter. I dette tilfellet vil det prognostiske verktøyet (31,32) være enkelt og raskt å bruke. Innsamling av objektive biomarkører for tidlig stressrespons umiddelbart etter ulykken vil trolig styrke verdien av verktøyet og gi mer innsikt i årsaksmekanismer ved utvikling av kroniske posttraumatiske nakkesmerter. Dessuten kan biomarkører som hjertefrekvensvariabilitet (HRV) samles inn umiddelbart etter en ulykke og dermed forutsi risikoen for å utvikle PTSD. Ved å bruke spørreskjemaer vil denne informasjonen ta uker å samle inn risikerer forsinket identifikasjon av risikopasienter.

Et betydelig og tilbakevendende funn er at stressrespons umiddelbart etter en ulykke er en vesentlig faktor i utviklingen av kroniske posttraumatiske nakkesmerter. Posttraumatisk opphisselse er assosiert med økt følsomhet for smerte, katastrofal tenkning og feiltolkning av vanlige kroppslige symptomer (33,34). En viktig biomarkør for autonom dysregulering (stressrespons) og utvikling av posttraumatiske stresssymptomer er lav HRV ledsaget av høy hvilepuls (35-41). Motsatt er høy HRV assosiert med kardiovaskulær restitusjon og forbedret selvregulering under stressende situasjoner (42). Så vidt vi vet, undersøkte kun én studie HRV som en prediktor for PTSD etter alvorlige trafikktraumer og fant at HRV målt to dager etter en ulykke korrekt identifiserte 72 % av de som utviklet PTSD etter ulykken (43).

Spørreskjema Deltakerne vil bli bedt om å svare på spørreskjemaer vedrørende livskvalitet, søvn, komorbiditeter, PTSD-symptomer og fysisk aktivitet. Alle spørreskjemaer er validert på dansk. Spørreskjemaer vil bli pilottestet på begge steder før de gis til deltakerne. Tidsforbruk er beregnet til 30 minutter og gjennomføres med nettbrett ved oppmøte på akuttmottaket og online ved oppfølging ved henholdsvis 6 og 12 måneder.

Klinisk vurdering Studien bruker en kombinasjon av ulike målinger som selvrapporterte variabler, biomarkører (HRV), smertesensitivitetstester (QST) og registerdata. Data vil bli samlet inn på ulike tidspunkt.

Under det første besøket på akuttmottaket vil det bli utført en klinisk vurdering av deltakernes aktive bevegelsesområde i cervikal ryggraden og øvre og nedre lemmer. Eventuell smerte, begrensning i bevegelsesområdet eller ubehag vil bli notert. En fullstendig nevrologisk vurdering av øvre og nedre ekstremiteter vil bli utført. Isometrisk muskelstyrke og senereflekser vil også bli vurdert. Den kliniske vurderingen inkludert målinger av bevegelsesutslag vil bli gjentatt under oppfølgingsbesøket 1 uke etter ulykken.

HRV HRV, hvilepuls, respirasjonsfrekvens og søvnmønster utgjør studiens biomarkør for stress og måles med Firstbeat Bodyguard 2-trackeren (Firstbeat Technologies Ltd., Finland) som registrerer data kontinuerlig over fire dager. Målinger av HRV vil bli utført ved baseline, 3,6,12 måneder. HRV-målinger kan brukes som måling av stress og restitusjon (45).

Kvantitativ sensorisk testing Vi vil utføre trykksmerteterskler og betinget smertemodulasjon ved baseline og 3 måneder. Betinget smertemodulasjon vil bestå av trykksmerteterskel etterfulgt av kaldpressortest og trykksmerteterskel. Trykksmerteterskel vil bli utført i underekstremiteten (øvre anterolaterale aspekt av tibia). Umiddelbart etter trykket vil smerteterskeltestdeltakerne bli bedt om å senke sin ikke-dominante hånd i 0-2 grader kaldt vann i maksimalt 2 minutter eller til smerten er utålelig. Umiddelbart her etter trykk vil smerteterskelen utføres en gang til. Smerteterskel for trykk vil bli målt med en termostat (Somedic, Sverige). QST vil bli utført på den ikke-dominerende siden. Protokollen for QST vil samsvare med den tyske protokollen for nevropatisk smerte (46).

Oppfølging ved 3, 6 og 12 måneder Deltakerne vil bli kontaktet på telefon ved 3, 6 og 12 måneder. Etter 3 måneder vil det bli avtalt ny time for testing på stedet. Ved 6 og 12 måneder vil FirstBeat-enheten bli sendt til deltakerne per post, og deltakerne vil bli bedt om å gjenta de forrige spørreskjemaene online.

Prøvestørrelsesberegning og statistisk analyseplan Basert på tidligere kohortstudier forventes det at minst 25 % av deltakerne vil utvikle moderate til alvorlige kroniske symptomer (20,21,23,24,26). Et mer konservativt estimat på 15 % brukes som utgangspunkt for effektberegning (easyROC web-tool v1.3.1). Ved en forventet AUC på 0,80 og et allokeringsforhold på 7 vil et utvalg på 104 pasienter være tilstrekkelig til å gi en statistisk styrke på 90 % og gi et signifikant resultat (alfa 0,01). Frafallsrater og manglende data er forventet, derfor er det estimert en forventet frafallsrate ved 12 måneders oppfølging på opptil 25 %. Dermed vil totalt 155 pasienter inkluderes. Fordeling av normalitet vil bli undersøkt ved hjelp av histogram og qq-plott. Parametrisk og ikke-parametrisk analyse vil bli brukt etter behov. Deltakernes egenskaper vil bli beskrevet til enhver tid.

Prediksjonsverktøyet vil bli validert ved å analysere dets evne til å forutsi de som kommer seg etter trafikkulykken (NDI < 10 %) og de som utvikler moderate til alvorlige symptomer (NDI > 32 %) ved 12 måneders oppfølging. Presisjonen til verktøyet vil bli undersøkt med receiver operator characteristics (ROC) analyse, og sensitivitet og spesifisitet beregnes ved hjelp av ulike cut-off kriterier. I tillegg vil logistiske regresjoner bli utført etter behov med og uten biomarkører for å etablere den beste prediksjonsmodellen. Helseøkonomiske kostnader sammenlignes mellom grupper. Arbeidsmarkedstilknytning, forbruk av medisiner og helsetjenester vil tjene som en proxy for bedring etter 12 måneder for gruppene identifisert av prediksjonsverktøyet. Alle registerdata vil bli samlet inn etter at 12 måneders oppfølging er avsluttet for alle deltakere.

En multivariabel regresjonsanalyse vil bli brukt for å undersøke sammenhengen mellom PTSD og HRV og deltakerdata justert for relevante medstiftere. Relevante konfoundere vil bli identifisert ved å bruke rettet asyklisk graf (DAG)(47), spesifikt dagitty-verktøyet for R-pakken (48). Manglende data vil bli administrert ved å bruke flere imputeringsstrategier. Alle data vil bli analysert med Stata (V.17, StataCorp, Texas, USA) og R (versjon 4.3.1 (Beagle Scouts)). Resultatet av analysen vil bli rapportert i henhold til STROBE-uttalelse (49) for kohortstudier.

Etikk og formidling Studien er godkjent av den regionale etiske komité (S-20230037) og Syddansk Universitet, studien vil også bli registrert på ClinicalTrials.gov. Studien vil være i samsvar med GDPR og databeskyttelsesloven samt Helsinki-erklæringen (50,51). Det vil bli søkt om tilgang til registerdata via Danmarks Statistik. Bivirkninger (AE) vil bli rapportert i henhold til den regionale etiske komiteen. Videre vil AE bli registrert ved alle oppfølgingsbesøk ved å spørre deltakerne om potensielle AEer ved å bruke åpne spørsmål for å sikre at alle AE er registrert. En AE er definert som enhver uønsket opplevelse under oppfølging som fører til interaksjon med helsevesenet (allmennlege eller sykehus) på grunn av symptomforverring.

Bortsett fra mulig kortvarig smerteoppblussing etter QST-prosedyren, er det ingen kjente betydelige langsiktige bivirkninger av datainnsamlingsprosessen. Utformingen av denne studien tillater ikke minimumskravet på 24 timers refleksjonstid for deltakerne. Denne prosedyren har vært brukt tidligere i akuttmottaket, og prosedyren er godkjent av den regionale etiske komité.

Resultatene av prosjektet vil bli publisert i fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter samt ikke-vitenskapelig formidling i form av artikler i pasient- og fagtidsskrifter og gjennom pressemeldinger og sosiale medier. Det vil bli holdt praktiske workshops for å lære opp interesserte fagpersoner i screeningmetoden – dersom dette skulle vise seg nyttig og effektivt. Resultatet av dette prosjektet vil bli publisert uavhengig av størrelsen eller retningen på resultatet. Medforfatterskap vil være basert på ICMJE-anbefalingene (52).

Perspektiver og implikasjoner Resultatene av denne studien bør være av interesse for klinikere, forskere, juridiske og forsikringsselskaper og beslutningstakere og vil styrke både nasjonal og internasjonal kunnskap om tidlig identifisering av pasienter med høy risiko for å utvikle kroniske nakkesmerter og rollen til biomarkører. Så vidt vi vet er dette prosjektet det første i sitt slag i europeisk sammenheng. Hvis funnene i denne studien er positive, forventer vi at den vil tillate oss å målrette ressursene mer effektivt og muligens kutte de menneskelige kostnadene ved posttraumatiske nakkesmerter.

Finansiering Prosjektet har mottatt økonomisk støtte fra Syddansk Universitet og Næstved-Slagelse-Ringsted Hospital Research Fund. Ingen av finansiererne av dette prosjektet vil ha innflytelse på om og hvordan resultater publiseres, på samme måte som finansierere ikke vil ha innflytelse på valg av forskningsdesign, innhold og utarbeidelse av denne protokollen.

"Dette materialet har mottatt økonomisk støtte fra The Danish Victims Fund. Utførelsen, innholdet og resultatene av materialet er utelukkende forfatternes ansvar. Analysen og synspunktene som har blitt gjort tydelige fra materialet tilhører forfatterne og gjenspeiler ikke nødvendigvis synspunktene til The Council of The Danish Victims Fund".