Egy rövid szűrőeszköz validálása biomarkerekkel a krónikus poszttraumás nyaki fájdalom előrejelzésére

Háttér A balesetek után elszenvedett poszttraumás nyaki fájdalom gyakori (1), és hatalmas emberi és társadalmi terhet jelent, amely jelentős hosszú távú fájdalmat és rokkantságot okozhat (2-4). Becslések szerint Dániában évente 6000 új, poszttraumás nyaki fájdalmat okozó közlekedési baleset történik (5). A legújabb nemzetközi kutatások azonban azt mutatják, hogy ez a szám több mint kétszerese (6-8). Míg a sérültek legfeljebb fele egy évvel a baleset után is tapasztal tüneteket (1-3), addig 15-25%-uk szignifikánsan súlyosabb tüneteket és funkcionális károsodást (9,10) tapasztal, és fennáll a munkaerőpiac elhagyásának veszélye. A poszttraumás nyaki fájdalom felhalmozott költségét Dániában nem értékelték tudományos tanulmányban, de a becslések szerint a poszttraumás nyaki fájdalom közvetlen és közvetett gazdasági költségei körülbelül évi 14 milliárd DKK (11).

A balesetet követő poszttraumás nyaki fájdalmat gyakran számtalan tünet kíséri, mint például fejfájás, fáradtság, koncentrációs problémák, valamint fény- és hangérzékenység (4,12-16). Számos tanulmány rámutat a sérülések utáni gyakori pszichés tünetekre, mint például a stressz, a depresszió és a szorongás tüneteire (15-17), és a korai poszttraumás stresszről beszámoltak arról, hogy az idő múlásával gyengébb felépülést jeleznek előre (18, 19).

Korábbi tanulmányok ugyanazokat a kockázati tényezőket azonosították az ostorcsapásos sérülések után (20-26). A kockázati tényezők az életkor, a nagy fájdalom intenzitás, a fájdalomra való túlérzékenység és a poszttraumás izgalmi tünetek (pl. fokozott stressz) közvetlenül a baleset után. Az eredmények arra utalnak, hogy a meglévő kezelések hatékonyságának hiányát (27-30) az okozza, hogy nem célozzák meg kifejezetten a kockázatos betegeket és a mögöttes kapcsolódó mechanizmusokat.

Ritchie és munkatársai klinikai prognosztikai szűrőeszközt fejlesztettek ki és validáltak a poszttraumás nyaki fájdalom kialakulásának kockázatának kitett betegek azonosítására (31, 32). A szűrőeszköz optimális használata közvetlenül a balesetek után történik. A fájdalomra és a kapcsolódó funkcionális korlátokra, a poszttraumás stressz zavarra (hiperarousal) és az életkorra vonatkozó egyszerű szűrőkérdésekre alapozva, amelyekre kevesebb, mint 5 perc alatt megválaszolható, a szűrőeszközzel 90%-os pontossággal azonosíthatók azok, amelyek nem javulnak a balesetet, és 80%-os pontossággal azok, akik teljesen felépülnek. Szükség van azonban a szűrőeszköz tesztelésére dán kontextusban a sürgősségi osztályon, és meg kell vizsgálni, hogy a stressz biomarkerei javíthatják-e az eszköz előrejelző értékét.

Dániában a nem traumás balesetek utáni szokásos sürgősségi ellátás alapos fizikális kivizsgálás, jó tanácsokkal párosulva, ami a betegek jelentős részének megfelelő. Sajnos nehéz megkülönböztetni a normál reakciót a kezelést igénylőtől, ami viszont a traumás nyaki fájdalom súlyosbodásához vezethet. Ebben az esetben a prognosztikai eszköz (31,32) egyszerű és gyorsan használható. Az objektív biomarkerek összegyűjtése a korai stresszreakcióhoz közvetlenül a baleset után valószínűleg megerősíti az eszköz értékét, és jobban betekintést nyújt a krónikus poszttraumás nyaki fájdalom kialakulásának okozati mechanizmusaiba. Ezenkívül a biomarkerek, például a szívfrekvencia-variabilitás (HRV) azonnal összegyűjthetők egy baleset után, és ezáltal előre jelezhetők a PTSD kialakulásának kockázata. Kérdőívek használatával ezeknek az információknak a begyűjtése hetekbe telne, megkockáztatva a kockázatos betegek késleltetett azonosítását.

Jelentős és visszatérő megállapítás, hogy a baleset után azonnali stresszreakció jelentős tényező a krónikus poszttraumás nyaki fájdalom kialakulásában. A poszttraumás izgalom fokozott fájdalomérzékenységgel, katasztrofális gondolkodással és a gyakori testi tünetek félreértelmezésével jár (33,34). Az autonóm diszreguláció (stressz válasz) és a poszttraumás stressztünetek kialakulásának fontos biomarkere az alacsony HRV, amelyet magas nyugalmi pulzusszám kísér (35-41). Ezzel szemben a magas HRV a szív- és érrendszer felépülésével és a stresszes helyzetekben a jobb önszabályozással jár (42). Legjobb tudomásunk szerint csak egy tanulmány vizsgálta a HRV-t a súlyos közlekedési trauma utáni PTSD előrejelzőjeként, és azt találta, hogy a baleset után két nappal mért HRV helyesen azonosította azoknak a 72%-át, akiknél a baleset után PTSD alakult ki (43).

Kérdőívek A résztvevőknek válaszolniuk kell az életminőségre, alvásra, társbetegségekre, a PTSD tüneteire és a fizikai aktivitásra vonatkozó kérdőívekre. Minden kérdőív dán nyelven érvényes. A kérdőíveket mindkét helyszínen kísérleti tesztelésnek vetik alá, mielőtt a résztvevőknek kiadnák. Az időfelhasználás a becslések szerint 30 perc, és a sürgősségi osztályon való részvételkor tablet segítségével, illetve a 6, illetve 12 hónapos utánkövetés során online tölthető ki.

Klinikai értékelés A tanulmány különböző mérések kombinációját használja, mint például az önbeszámolt változók, biomarkerek (HRV), fájdalomérzékenységi tesztek (QST) és regiszteradatok. Az adatok gyűjtése különböző időpontokban történik.

Az első látogatás során a sürgősségi osztályon a résztvevők nyaki gerincének, valamint felső és alsó végtagjainak aktív mozgási tartományának klinikai felmérésére kerül sor. Bármilyen fájdalmat, mozgáskorlátozást vagy kényelmetlenséget fel kell jegyezni. A felső és alsó végtagok teljes neurológiai vizsgálatát végzik el. Az izometrikus izomerőt és az ínreflexeket is értékelik. A klinikai értékelést, beleértve a mozgástartomány mérését is, meg kell ismételni a nyomon követési vizit során, a baleset után 1 héttel.

A HRV, a nyugalmi pulzusszám, a légzésfrekvencia és az alvási szokások alkotják a tanulmány stressz biomarkerét, és a Firstbeat Bodyguard 2 nyomkövetővel (Firstbeat Technologies Ltd., Finnország) mérik, amely négy napon keresztül folyamatosan rögzíti az adatokat. A HRV mérésére a kiindulási állapot, 3, 6, 12 hónap után kerül sor. A HRV mérések a stressz és a helyreállítás mérésére használhatók (45).

Kvantitatív szenzoros tesztelés Nyomásos fájdalomküszöbértékeket és kondicionált fájdalommodulációt végzünk az alapvonalon és 3 hónap múlva. A kondicionált fájdalommoduláció nyomási fájdalomküszöbből, majd hidegnyomás-tesztből és nyomási fájdalomküszöbből áll. A nyomás alatti fájdalomküszöböt az alsó végtagban (a sípcsont felső anterolaterális része) kell elvégezni. Közvetlenül a nyomás alatti fájdalomküszöb után a résztvevőket arra kérik, hogy merítsék nem domináns kezüket 0-2 fokos hideg vízbe maximum 2 percre, vagy amíg a fájdalom elviselhetetlenné válik. Közvetlenül itt a nyomás után ismét megtörténik a fájdalomküszöb. A nyomás alatti fájdalomküszöböt Thermotester (Somedic, Svédország) segítségével mérik. A QST a nem domináns oldalon kerül végrehajtásra. A QST protokoll megfelel a német Neuropathic Pain hálózat protokolljának (46).

Nyomon követés 3, 6 és 12 hónapos korban. 3 hónap múlva újabb időpont egyeztetésre kerül a helyszíni vizsgálatra. A 6. és 12. hónapos korban a FirstBeat készüléket postai úton küldik el a résztvevőknek, és a résztvevőket arra kérik, hogy ismételjék meg a korábbi kérdőíveket online.

Mintaszám-számítás és statisztikai elemzési terv A korábbi kohorsz vizsgálatok alapján várhatóan a résztvevők legalább 25%-ánál jelentkeznek közepesen súlyos vagy súlyos krónikus tünetek (20,21,23,24,26). A teljesítményszámítás kiindulópontjaként egy óvatosabb, 15%-os becslést használnak (easyROC web-tool v1.3.1). 0,80-as várható AUC és 7-es allokációs arány mellett egy 104 betegből álló minta elegendő lesz ahhoz, hogy 90%-os statisztikai erőt adjon és szignifikáns eredményt (alfa 0,01) adjon. Lemorzsolódás és hiányzó adatok várhatók, ezért a várható lemorzsolódási arány 12 hónapos követés esetén akár 25%-ra is becsülhető. Így összesen 155 beteg kerül bele. A normalitás eloszlását hisztogram és qq-grafikonok segítségével vizsgáljuk. Paraméteres és nem paraméteres elemzést kell alkalmazni, ha lehetséges. A résztvevők jellemzőit minden időpontban leírják.

Az előrejelző eszköz validálása annak elemzésével történik, hogy képes-e előre jelezni a közlekedési balesetből felépülőket (NDI < 10%) és azokat, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos tünetek jelentkeznek (NDI > 32%) 12 hónapos követés után. Az eszköz pontosságát a vevő kezelői jellemzőinek (ROC) analízisével vizsgálják, az érzékenységet és a specifitást pedig különböző vágási kritériumok alapján számítják ki. Ezen túlmenően logisztikus regressziókat kell végrehajtani biomarkerekkel és anélkül is a legjobb előrejelzési modell létrehozása érdekében. Az egészségügyi gazdasági költségeket a csoportok között összehasonlítják. A munkaerő-piaci kötődés, a gyógyszerfogyasztás és az egészségügyi szolgáltatások a 12 hónap elteltével történő felépülés próbájaként szolgálnak majd az előrejelző eszközzel azonosított csoportok számára. Az összes regisztrációs adatot a 12 hónapos nyomon követés lejárta után gyűjtjük össze minden résztvevő esetében.

Többváltozós regressziós elemzést használnak a PTSD és a HRV közötti összefüggés vizsgálatára, valamint a résztvevők adatait a releváns társ-alapítókra korrigáltuk. A releváns zavaró tényezőket irányított aciklikus gráf (DAG) (47) segítségével azonosítjuk, különösen az R csomaghoz (48) tartozó dagitty eszközzel. A hiányzó adatok kezelése több imputációs stratégia alkalmazásával történik. Minden adatot a Stata (V.17, StataCorp, Texas, USA) és az R (4.3.1-es verzió (Beagle Scouts)) segítségével elemzünk. Az elemzés eredményét a kohorsz vizsgálatokra vonatkozó STROBE (49) nyilatkozattal összhangban jelentik.

Etika és disszemináció A tanulmányt a regionális etikai bizottság (S-20230037) és a University of Southern Denmark hagyta jóvá, a tanulmányt a ClinicalTrials.gov oldalon is regisztrálják. A tanulmány megfelel a GDPR-nak és az adatvédelmi törvénynek, valamint Helsinki nyilatkozatának (50,51). A nyilvántartási adatokhoz való hozzáférést a Statisztikai Hivatalon keresztül kérik. A nemkívánatos eseményekről (AE) a regionális etikai bizottságnak megfelelően kell beszámolni. Ezen túlmenően az AE-t minden utóellenőrző látogatás alkalmával rögzítik oly módon, hogy a résztvevőket a lehetséges nemkívánatos eseményekről nyitott kérdések segítségével kérdezik meg, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy az összes AE rögzítésre kerül. AE-nek minősül minden olyan nem kívánt élmény a nyomon követés során, amely a tünetek rosszabbodása miatt interakcióhoz vezet az egészségügyi rendszerrel (háziorvossal vagy kórházzal).

A QST eljárást követő esetleges rövid távú fájdalomfellángolásokon kívül az adatgyűjtési folyamatnak nem ismert jelentős hosszú távú mellékhatása. A tanulmány felépítése nem teszi lehetővé a 24 órás gondolkodási idő minimális követelményét a résztvevők számára. Ezt az eljárást korábban is alkalmazták a sürgősségi osztályon, az eljárást a területi etikai bizottság hagyja jóvá.

A projekt eredményeit lektorált tudományos folyóiratokban, valamint nem tudományos terjesztésben publikálják cikkek formájában beteg- és szakmai folyóiratokban, valamint sajtóközleményeken és közösségi médián keresztül. Gyakorlati műhelyeket tartanak az érdeklődő szakemberek képzésére a szűrési módszerre – amennyiben ez hasznosnak és hatékonynak bizonyul. A projekt eredményét az eredmény nagyságától vagy irányától függetlenül közzétesszük. A társszerzők az ICMJE ajánlásain alapulnak (52).

Perspektívák és következmények A tanulmány eredményei érdekelhetik a klinikusokat, a kutatókat, a jogi és biztosítótársaságokat, valamint a döntéshozókat, és megerősítik mind a nemzeti, mind a nemzetközi ismereteket a krónikus nyakfájdalom kialakulásának magas kockázatával rendelkező betegek korai azonosításáról és a biomarkerek szerepéről. Tudomásunk szerint ez a projekt az első ilyen jellegű európai kontextusban. Ha e tanulmány eredményei pozitívak, akkor azt várjuk, hogy hatékonyabban célozzuk meg az erőforrásokat, és esetleg csökkentsék a poszttraumás nyaki fájdalom emberi költségeit.

Finanszírozás A projekt pénzügyi támogatást kapott a Dél-Dániai Egyetemtől és a Næstved-Slagelse-Ringsted Kórház Kutatási Alaptól. A projekt egyik finanszírozója sem lesz befolyása arra, hogy az eredményeket publikálják-e és hogyan, ahogyan a finanszírozók sem befolyásolják a kutatási terv, a tartalom és a jegyzőkönyv elkészítését.

"Ezek az anyagok a Dán Áldozati Alaptól kaptak pénzügyi támogatást. Az anyagok kivitelezése, tartalma és eredményei a szerzők kizárólagos felelőssége. Az anyagokból nyilvánvalóvá tett elemzések és nézőpontok a szerzők tulajdonát képezik, és nem feltétlenül tükrözik a Dán Áldozatok Alap tanácsának álláspontját."