급성 호흡 곤란 증후군 치료에서 아프로티닌을 사용한 임상 시험
APROTININ TREATMENT OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME: A MULTICENTER, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE III TRIAL
연구 개요
상세 설명
이 연구는 중증 또는 중등증 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)으로 진단된 성인 환자에서 흡입 아프로티닌의 효능과 안전성을 조사하기 위해 설계된 전국적, 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 3상 무작위 임상시험입니다. ARDS는 확산성 폐포 손상, 혈관 투과성 증가, 폐포 및 간질 부종, 심한 저산소성 호흡부전을 특징으로 하는 이질적인 급성 염증성 폐 증후군입니다. 지지 치료의 발전에도 불구하고, 특정 약물 치료법은 입증된 이점을 보여주지 못했습니다.
아프로티닌은 칼리크레인-키닌 시스템을 표적으로 하는 광범위 스펙트럼 세린 프로테아제 억제제로서, 전신 염증 반응을 완화하며, 이는 전염증성 사이토카인과 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs)의 감소를 포함합니다. 실험적 및 임상적 데이터는 MMP의 과발현이 조직 손상, 응고 이상 및 폐 회복 장애에 기여하며, ARDS의 잠재적 치료 표적으로 나타난다는 것을 시사합니다. 흡입 아프로티닌은 COVID-19 및 만성 폐질환을 포함한 호흡기 질환 환자에게 임상적으로 사용되어 왔으며, 이 투여 경로를 통한 보고된 부작용은 없습니다.
이 임상시험에서는 중증 또는 중등증 ARDS를 가진 중환자실 환자 156명이 등록되어 1:1 비율로 무작위 배정되어 흡입 아프로티닌 또는 위약을 받게 되며, 둘 다 표준 지지 치료와 함께 투여됩니다. 아프로티닌 투여 요법은 6시간마다 500 KIU의 흡입 용량 4회(총 2,000 KIU/일)로, 효과적인 국소 폐 농도를 달성하면서 전신 노출을 최소화하기 위해 선택되었습니다. 주요 종료점은 생존자 중 28일 시점의 사망률과 인공호흡기 비사용 일수의 복합 지표입니다. 2차 평가 항목에는 중환자실 및 병원 사망률, 인공호흡기 사용 기간 및 기타 임상적으로 관련된 호흡 및 기능적 종료점이 포함됩니다. 상세한 연구 절차, 투여 및 관리 방법은 연구 프로토콜에 설명되어 있습니다.
모든 연구 절차는 이중 맹검 설계 하에 수행됩니다. 환자는 중환자실 및 병원 재원 기간 동안 사전 지정된 평가 시점에 따라 임상 결과에 대해 전향적으로 추적 관찰됩니다. 독립적인 임상 전문가로 구성된 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 주기적으로 안전성 및 효능 데이터를 검토하여 참가자의 보호와 연구의 과학적 타당성을 보장할 것입니다. 예상 연구 기간은 2025년 9월부터 2029년 9월까지 4년입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Francisco Javier Redondo Calvo, MD, PhD
- 전화번호: Ext: 21160 +34 926 27 80 00
- 이메일: fjredondo@sescam.jccm.es
연구 장소
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Ciudad Real
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Ciudad Real, Ciudad Real, 스페인, 13005
- Hospital General Universitario de Ciudad Real
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연락하다:
- Francisco Javier Redondo Calvo, MD, Ph.D
- 전화번호: Ext: 21160 +34 926 27 80 00
- 이메일: fjredondo@sescam.jccm.es
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
각 잠재적 참가자는 연구에 등록되기 위해 다음 기준을 모두 충족해야 합니다:
베를린 정의(ARDS 정의 태스크포스 2012)에 따라 중등도 또는 중증 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)으로 진단:
- 알려진 임상적 손상 또는 새로운/악화되는 호흡기 증상 발생 후 1주일 이내에 급성 호흡부전 발생.
- 심부전 또는 체액 과부하로 완전히 설명되지 않는 호흡부전; ARDS 위험 요인이 없는 경우 심부전 또는 체액 과부하에 대한 객관적 평가 필요.
- 흉부 X선 또는 CT 스캔에서의 방사선학적 이상: 흉수, 결절, 종괴 또는 엽/분절성 무기폐로 완전히 설명되지 않는 양측성 음영.
저산소증:
- 중등도 ARDS: 양호호기말압(PEEP) ≥5 cmH₂O에서 PaO₂/FiO₂ >100 mmHg 및 ≤200 mmHg.
- 중증 ARDS: 양호호기말압(PEEP) ≥5 cmH₂O에서 PaO₂/FiO₂ ≤100 mmHg.
- 방사선학적 및 저산소증 기준은 동일한 24시간 내에 발생해야 합니다. ARDS 발병은 이 두 기준 중 마지막 기준이 충족된 시점으로 정의됩니다.
- 중등도 또는 중증 ARDS 진단 후 48시간 이내에 연구 약물 첫 투여 계획.
- 기관내 삽관 및 기계적 환기 중.
- 연령 ≥18세.
- 가임기 여성은 선별 검사 중 혈청 임신 검사 음성 및 연구 시작 시 요중 임신 검사 음성이어야 합니다. 가임기 여성 피험자 및 가임기 파트너가 있는 남성 피험자는 동의 시부터 연구 약물 투여 후 30일까지 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다.
제외 기준:
다음 기준 중 어느 하나에 해당하는 잠재적 참가자는 연구 참여에서 제외됩니다:
- 임신 중이거나 수유 중인 여성, 또는 양성/불명확 임신 검사(혈청 또는 요중).
- 다른 약물 치료 프로토콜에 동시 참여.
- 생존 기대 기간 <24시간.
- 연구자의 판단에 따라 인공호흡기 제거가 극히 불가능한 임상 상태(예: 운동신경원 질환, 뒤센형 근이영양증, 급속 진행성 간질성 폐질환).
- 장기 가정 산소 요법 또는 기계적 환기(비침습적 또는 기관절개술)가 필요한 중증 만성 폐쇄성 폐질환, 단순 수면 관련 호흡 장애에만 사용되는 지속적 기도 양압(CPAP) 또는 양압 기도 양압(BiPAP) 제외.
- 뉴욕심장학회(NYHA) 4급으로 정의되는 울혈성 심부전.
- 급성 좌심실 부전.
- 중증 간 기능 장애(Child-Pugh C급).
- 이전 인터페론 치료.
- 천연 또는 재조합 IFN 베타 또는 모든 부형제에 대한 알려진 과민증.
- 만성 신부전을 위한 신장 투석 중.
- 체외막 산소공급(ECMO), 고주파 진동 환기 또는 모든 형태의 체외 폐 지원 중.
- ARDS 진단 전 48시간 이상 기계적 환기(침습적 또는 비침습적, 단독 CPAP 제외) 중. 비침습적 환기는 해당 48시간 동안 최소 12시간/일 지속적으로 적용되어야 합니다.
- 총 체표면적의 ≥15%를 덮는 화상.
- 선별 검사(혈청) 또는 연구 시작(요중) 시 양성 임신 검사 여성; 수유 중 피험자; 연구 종료 후 1개월 이내에 임신 계획이 있는 피험자(남성 파트너 포함).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 흡입 아프로티닌 그룹
이 실험군의 환자들은 ARDS에 대한 표준 지지 치료의 보조 요법으로 흡입형 아프로티닌을 투여받습니다.
치료는 연속 6일 동안 하루 네 번 투여됩니다.
모든 환자는 지역 관행에 따라 표준 지지 치료를 계속 받습니다.
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0.9% 염화나트륨에 희석한 흡입용 아프로티닌은 기관내 튜브나 기관절개관을 통해 분무 방식으로 투여됩니다.
용량은 6시간마다 500 UI(하루 총 2,000 UI/일)로, 연속 6일간 투여합니다.
각 투여는 6분 이상 지속되는 분무 흡입으로 구성되며, 하루에 네 번 흡입이 제공됩니다.
분무는 밀폐된 환기 회로를 유지하기 위해 Aerogen® Solo 진동 메쉬 분무기를 사용하여 수행됩니다.
이 장치는 중앙 직경이 2-10 μm인 에어로졸 입자를 생성하며, 이 응집체의 30-50%는 직경이 50-100 μm에 도달합니다.
투여는 약국 맹검 절차에 따라 진행됩니다.
모든 환자는 지역 관행에 따라 표준 지원 치료를 받습니다.
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위약 비교기: 흡입 위약 그룹
이 대조군 환자들은 ARDS에 대한 표준 지지 치료의 보조 요법으로 흡입 위약(염화나트륨)을 투여받게 됩니다.
투여 일정은 실험군과 동일하게, 연속 6일 동안 하루 4회 투여됩니다.
모든 환자는 지역 관행에 따라 표준 지지 치료를 계속받습니다.
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플라시보(염화나트륨)는 Aerogen® Solo 진동 메쉬 네뷸라이저를 사용하여 기관내관 또는 기관절개관을 통해 흡입으로 투여되며, 연속 6일 동안 하루에 네 번 투여됩니다.
동일한 투여 일정, 장치 사양 및 투여 절차에 따라 활성 치료와 동일하게 투여됩니다.
이중 맹검 조건을 유지하기 위해 약학적 맹검 절차에 따라 투여됩니다.
모든 환자는 현지 관행에 따라 표준 지원 치료를 받습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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중등도 또는 중증 ARDS 환자의 인공호흡기 비사용일(VFD)
기간: 첫 투여 시점부터 28일까지
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첫 투여 후 28일 이내에 환자가 침습적 기계 환기에서 벗어난 일수(DLVI).
환자는 연속된 2일간 보조 없이 자발 호흡을 한 경우 환기에서 벗어난 것으로 간주합니다.
이 결과는 흡입형 아프로티닌과 위약을 비교하여 효능을 평가하는 데 사용됩니다.
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첫 투여 시점부터 28일까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 중 발생한 이상사건이 최소 한 건 이상 발생한 참가자 수
기간: 첫 투여일부터 180일까지
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치료받은 참가자에서 MedDRA(규제 활동 의학 용어 사전)에 따라 코딩된 이상반응(AE)의 발생률, 심각도 및 치료와의 관계.
이 결과는 아프로티닌의 안전성 프로필을 위약 대비 평가합니다.
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첫 투여일부터 180일까지
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연구 치료 첫 투여 후 28일, 90일 또는 180일 이내에 모든 원인으로 사망한 환자의 비율.
기간: 28일, 90일 및 180일
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전사망률.
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28일, 90일 및 180일
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중환자실 또는 병원 입원 없이 지낸 일수
기간: 첫 투여일부터 28일까지
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연구 치료 첫 용량 투여 후 28일 이내에 환자가 중환자실(ICU) 및 병원 외부에 머무는 총 일수.
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첫 투여일부터 28일까지
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첫 투여 후 28일 이내에 신장 또는 혈관 활성제 치료를 받은 일수
기간: 첫 번째 투여 후 28일까지
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환자가 연구 치료 첫 투여 후 28일 이내에 신대체 요법 또는 혈관활성제 지지 요법을 필요로 하는 총 일수.
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첫 번째 투여 후 28일까지
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Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) 점수
기간: 1일차부터 28일차까지
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Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) 점수를 Day 1부터 Day 14까지 매일 평가하고, Day 21과 Day 28에도 평가합니다.
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1일차부터 28일차까지
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기계적 환기 중 PaO₂/FiO₂ 비율
기간: 1일부터 28일까지
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연구 치료를 받는 환자에서 폐 기능 개선의 지표로서 기계 환기 중 동맥 산소 분압 대 흡입 산소 분율(PaO₂/FiO₂) 비율의 일일 평가.
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1일부터 28일까지
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혈장 염증성 바이오마커
기간: 1일차 및 5일차
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연구 치료를 받는 모든 참가자의 Day 1 및 Day 5 혈장에서 선택된 전염증성 및 항염증성 사이토카인(GM-CSF, IFN-α, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL-17A, TNF-α), 케모카인(IP-10/CXCL10, MCP-1/CCL2, MIP-1α/CCL3, MIP-1β/CCL4), 세포 부착/반응 표지자(ICAM-1, CD62E/E-selectin, CD62P/P-selectin)의 혈장 수준 측정.
전신 염증에 대한 아프로티닌의 효과를 평가합니다.
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1일차 및 5일차
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기관지 및 혈장 샘플의 폐 생체표지자
기간: 1일차 및 5일차
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기관지 브러시 및 혈장 샘플에서 세립질 단백질, 브라디키닌 및 칼리크레인을 1일차와 5일차에 측정하여 폐 반응 및 아프로티닌 치료 효과의 탐색적 지표로 활용합니다.
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1일차 및 5일차
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플라스마 아프로티닌 농도
기간: Day 1 and Day 5
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연구 치료를 받는 모든 참가자에서 1일차와 5일차의 혈장 아프로티닌 농도 측정.
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Day 1 and Day 5
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- ICI24/00011
- 2025-520826-39-00 (씨티스)
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