류마티스 관절염 치료에서 레플루노마이드의 약물유전학

류마티스 관절염(RA)은 염증성 자가면역 질환입니다. 파키스탄에서의 유병률은 일반 인구의 약 0.5%입니다. 질환 수정 항류마티스 약물(DMARDs)의 조기 도입과 DMARDs의 적절한 강화(목표 달성 치료 접근법)가 가장 효과적인 치료 전략입니다. 프로드러그인 레플루노마이드는 RA 치료에 사용되는 2차 DMARD입니다. 테리플루노마이드의 활성 대사물은 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 효소를 억제합니다. 이는 피리미딘의 신생 합성을 방지합니다. 따라서, RA의 특징인 T-세포 증식이 억제됩니다. 약물유전학 연구는 단일염기다형성(SNPs)이 LEF 혈청 수준의 변동성과 개별 RA 환자의 효과성 및 내약성과의 잠재적 관련성을 규명합니다.

RA에서 단일 약제로서 레플루노마이드의 효능은 2차입니다. 거의 30%의 환자가 치료 첫 해에 메토트렉세이트를 중단하며, 레플루노마이드는 생물학적 DMARD보다 저렴하고 부작용이 적습니다. 그러나 활성 RA에서 거의 68%의 효능률을 보였습니다. 시험에 따르면 58.1%의 환자가 레플루노마이드로 인해 한 가지 이상의 부작용을 경험하며 29%는 이로 인해 치료를 중단합니다. 따라서, "목표 달성 치료" 접근법이 실패할 수 있고 영구적인 관절 손상이 발생하여 장애로 이어질 수 있습니다. 따라서, 스테로이드 유무에 관계없이 단일 DMARD로서 레플루노마이드를 복용하는 파키스탄 인구의 RA 환자를 대상으로 한 전향적 연구를 통해 DHODH와 ABCG2를 암호화하는 유전자의 변이를 치료 결과와 연관시켜 효능과 독성 모두를 연구합니다.

가설: DHODH, ABCG2 유전자 다형성과 레플루노마이드의 임상 효과 및 독성 사이에는 유의미한 관계가 있습니다.

이 연구의 목적은 DHODH, ABCG2 유전자의 다형성이 RA 환자의 레플루노마이드 치료 반응성과 관련이 있는지 여부를 확인하는 것입니다.

목표 파키스탄 환자에서 DHODH, ABCG2 유전자 다형성의 빈도를 확인합니다. DHODH, ABCG2 유전자 다형성과 레플루노마이드의 임상 효과의 연관성을 확인합니다. DHODH, ABCG2 유전자 다형성과 레플루노마이드의 독성의 연관성을 확인합니다. 이를 달성하기 위해 먼저 FFH 류마티스학 외래에 보고하는 단일 DMARD 레플루노마이드를 복용하는 RA 환자를 전향적으로 연구할 것입니다. 기준선, 3개월 및 6개월에 효능 및 독성 매개변수의 특성을 기록할 것입니다. 첫 방문 시 연구 참여 동의와 5ml 혈액 샘플을 채취할 것입니다. DNA 추출 후 생어 시퀀싱이 수행될 것입니다. 마지막으로, 최신 버전의 SPSS를 사용한 상관 및 다변량 분석을 통해 임상 매개변수와의 유전적 연관성을 얻을 것입니다.

레플루노마이드는 1차 약물이 실패할 때 RA 치료에 사용되는 전통적 합성 DMARD입니다; 환자가 견디기에는 효과가 없거나 독성이 너무 강한 경우입니다. 비싸고 다양한 부작용이 있는 생물학적 제제로 전환하기 전에; 쉽게 투여 가능하고(생물학적 제제는 주입해야 하는 반면 경구 투여) 비용 효율적인 약물로의 시도가 필수적입니다. 그러나; 레플루노마이드의 효능은 일반적으로 약 3-6개월 동안 판단될 수 있으며, 질환 억제까지의 시간 단축은 RA에서 개선된 결과를 위해 중요합니다. 따라서, 반응이 불가능할 것으로 예상되는 환자에서 레플루노마이드 사용으로 인한 지연을 피하는 것이 바람직합니다, 왜냐하면 생물학적 DMARDs와 같은 잠재적으로 더 효과적인 대안이 있기 때문입니다. 유전적 다형성은 많은 경로를 통해 약물 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 수많은 연구 결과는 유전자형 기반 치료가 가장 효과적이며 주요 부작용 발생을 피하고 치료 비용을 줄이는 데 도움이 될 수 있음을 확인합니다. 유전적 변이는 활성 대사물의 생성에 영향을 미칩니다. 사이토크롬 P450(CYP) 시스템, 특히 CYP1A2, CYP2C19에 의해 암호화된 효소가 레플루노마이드를 활성화합니다. ABCG2 유전자는 유출 펌프를 암호화하며 효능을 위해 연구됩니다. DHODH 19A>C(rs 3213422) 다형성은 레플루노마이드의 효능과 독성 모두의 예측인자로 연구되었습니다.

현재까지, 파키스탄 인구에서 LEF 약물유전학은 연구된 바 없습니다. 동남아시아에서는 레플루노마이드 유전학에 대한 통찰이 없습니다.

유전자형 분석을 기반으로, LEF 치료에 내성이 있거나 부작용 고위험으로 추정되는 환자를 조기에 식별할 수 있습니다. 이는 우리가 적시에 다른 DMARD로 치료를 전환할 수 있게 합니다. 이는 또한 치료를 시작하기 전에도 확립할 수 있기 때문에 가치 있습니다. 스테로이드 유무에 관계없이 단일 DMARD로서 레플루노마이드를 복용하는 파키스탄 인구의 RA 환자를 대상으로 한 전향적 연구를 통해 DHODH, ABCG2를 암호화하는 유전자의 변이를 치료 결과와 연관시켜 효능과 독성 모두를 연구합니다.

DHODH, ABCG2 유전자 다형성과 레플루노마이드의 임상 효과 및 독성 사이에 어떤 연관성이 있습니까?

방법론:

연구 설계: 전향적, 관찰적, 코호트 종단 연구 설정: 라왈핀디 파우지 파운데이션 병원, 이슬라마바드 시파 의과대학 및 시파 약학대학의 실험실 환경.

연구 기간: 개요 승인 후 24개월. 표본 크기: N=120, 유전 연구를 위한 온라인 표본 크기 계산기 사용; 연구 검정력 80%, 유의 수준 0.05%, CI 95% 표집 기법: 목적적 편의 표집 포함 기준

1. 기준선에서, 모든 환자는 개정된 ACR/EULAR RA10 기준을 충족해야 합니다.
2. 파키스탄 개인
3. 20-75세 사이
4. 레플루노마이드 시작 신규 환자/이미 1개월 미만 복용 중이고 생화학적 및 임상 데이터가 이용 가능한 환자

제외 기준:

1. 연구 참여를 원하지 않거나 동의하지 않은 환자
2. 20세 미만 환자
3. 파키스탄 출신이 아닌 환자
4. 동시에 다른 DMARD를 복용하는 환자
5. 손상된 신장 및 간 기능
6. 인지 장애, 신경학적 질환
7. 임신/수유 중인 환자
8. 염증성 장 질환/과민성 대장 증후군이 있는 환자
9. 활성 감염성 질환이 있는 환자
10. 레플루노마이드 치료 3개월을 완료하지 못한 환자 효능 측정 DAS28-ESR(질환 활동도 점수) 환자의 일반 건강에 대한 전반적 평가를 시각 아날로그 척도(VAS 0-100 mm)로 표현합니다.

항사이클릭 시트룰린화 펩타이드 항체(항-CCP), 방사선 사진에서 관찰된 손과 발의 침식성 변화 모니터링 초음파 검사에서 활막염 모니터링 독성 측정

• 간기능 검사 - 간독성
• 독성 데이터 수집 i. 메스꺼움, 구토 ii. 설사 iii. 복통 iv. 탈모 v. 체중 증가 vi. 발진 / 습진 vii. 점막 병변, 종기, 손톱 변화 viii. 혈압 ix. 치료 중 감염 횟수(요로감염, 호흡기감염) x. 두통, 현기증, 감각 이상 xi. 월경 불규칙 xii. 피부 감염

이를 위해 설계된 데이터 양식이 첨부되어 있습니다. 환자 선택: RA 치료를 위해 레플루노마이드를 받는 환자로부터 표본을 수집할 것입니다. 목적과 절차를 설명할 것입니다. 연구 참여 동의를 기록할 것입니다. 모든 환자는 기준선 및 치료 시작 후 6주와 12주에 DAS28으로 평가될 것입니다. 부작용 빈도와 강도도 데이터 수집 양식에 기록될 것입니다. 표본 수집: DNA 추출 및 시퀀싱을 위해 EDTA-항응고 처리된 튜브에 5ml 혈액을 채취할 것입니다. 종점: 환자는 반응자와 비반응자로 분류될 것입니다(EULAR 2022 지침 및 DAS 28 기준). 모든 생화학적 지표와 부작용이 연구될 것입니다. 통계 분석: SPSS v27에서 수행될 것입니다. 범주형 변수는 값으로 제시되고 카이제곱 검정을 사용하여 비교될 것입니다. P-값 <0.05는 통계적으로 유의미할 것입니다. 양적 변수는 평균 ± 표준 편차(SD)로 표현되고, 그룹 간 유전자형별 차이는 사후 Tukey 다중 비교 검정을 사용한 일원 분산 분석(ANOVA)으로 평가될 것입니다.

모든 SNPs가 연구될 것이며, 새로운 SNPs가 보고될 것입니다. DHODH 일배체형, SNP s는 실리코 분석으로 식별될 것입니다. 파키스탄 인구를 위한 결과에 따른 알고리즘 구성