성인 및 소아에서 콜레라 접합 백신의 안전성과 면역원성을 평가하는 연령별 하향 연구
2026년 3월 27일 업데이트: International Vaccine Institute
콜레라 유행 지역에서 성인과 소아를 대상으로 OSP:rTTHc 콜레라 접합 백신의 안전성과 면역원성을 평가하기 위한 2상, 무작위, 대조, 연령 내림차순 연구
이 2상 연구는 알루미늄 보조제 유무와 관계없이 단일 용량 및 2회 용량의 OSP:rTTHc 콜레라 접합 백신(CCV)의 면역원성과 안전성을 확인하기 위한 것입니다.
이 연구는 콜레라 유행 지역의 성인과 어린이에게 필요한 것으로 예상되는 CCV(인산 알루미늄 보조제 유무에 따라)의 미래 용량 투여 일정과 제형을 안내할 것입니다.
이 연구는 콜레라 유행 지역의 성인과 어린이에게 필요한 것으로 예상되는 CCV(인산 알루미늄 보조제 유무에 따라)의 미래 용량 투여 일정과 제형을 안내할 것입니다.
연구 개요
상태
모병
정황
상세 설명
이것은 콜레라 유행 지역에서 CCV 25 μg (알루미늄 포함 및 불포함)의 1회 및 2회 투여에 대한 2상, 무작위, 대조, 안전성 및 면역원성 연구입니다.
총 390명의 적격 참가자가 3개의 연령 코호트로 연구에 모집될 것입니다.
이 연구는 18세에서 45세 성인(코호트 A)과 5세에서 17세 아동(코호트 B)을 대상으로 한 무작위, 위약 대조, 관찰자 눈가림 연구와, 1세에서 4세 아동(코호트 C)을 대상으로 한 무작위, 활성 대조, 부분 개방형 연구로 진행됩니다.
DSMB는 각 코호트의 안전성 데이터를 검토하고, 다음 연령대가 낮은 코호트의 연구용 제품 투여가 시작되기 전에 연구 계속 진행을 승인해야 합니다(연령 내림차순 연구 계획).
코호트 A에서는 18세에서 45세 성인 참가자 50명이 무작위로 5개 군으로 나뉘어 다음과 같이 지정된 연구용 제품을 투여받습니다:
군 A1 (n=10): 알루미늄을 포함한 CCV 25 μg 1회 투여와 6개월 간격으로 위약 1회 투여 군 A2 (n=10): 알루미늄을 포함하지 않은 CCV 25 μg 1회 투여와 6개월 간격으로 위약 1회 투여 군 A3 (n=10): 6개월 간격으로 알루미늄을 포함한 CCV 25 μg 2회 투여 군 A4 (n=10): 6개월 간격으로 알루미늄을 포함하지 않은 CCV 25 μg 2회 투여 군 A5 (n=10): 6개월 간격으로 위약 2회 투여
코호트 B에서는 5세에서 17세 아동 90명이 무작위로 5개 군으로 나뉘어 다음과 같이 지정된 연구용 제품을 투여받습니다:
군 B1 (n=20): 알루미늄을 포함한 CCV 25 μg 1회 투여와 6개월 간격으로 위약 1회 투여 군 B2 (n=20): 알루미늄을 포함하지 않은 CCV 25 μg 1회 투여와 6개월 간격으로 위약 1회 투여 군 B3 (n=20): 6개월 간격으로 알루미늄을 포함한 CCV 25 μg 2회 투여 군 B4 (n=20): 6개월 간격으로 알루미늄을 포함하지 않은 CCV 25 μg 2회 투여 군 B5 (n=10): 6개월 간격으로 위약 2회 투여
코호트 C에서는 1세에서 4세 아동 250명이 무작위로 10개 군으로 나뉘어 다음과 같이 지정된 연구용 제품을 투여받습니다:
군 C1 (n=30): 알루미늄을 포함한 CCV 25 μg 1회 투여와 6개월 간격으로 위약 1회 투여 군 C2 (n=30): 알루미늄을 포함하지 않은 CCV 25 μg 1회 투여와 6개월 간격으로 위약 1회 투여 군 C3 (n=30): 6개월 간격으로 알루미늄을 포함한 CCV 25 μg 2회 투여 군 C4 (n=30): 6개월 간격으로 알루미늄을 포함하지 않은 CCV 25 μg 2회 투여 군 C5 (n=20): 6개월 간격으로 위약 2회 투여 군 C6 (n=30): 2주 간격으로 Euvichol®-Plus 2회 투여 군 C7 (n=20): 알루미늄을 포함한 CCV 25 μg 1회 투여와 6개월 간격으로 Euvichol®-Plus 1회 투여 군 C8 (n=20): 알루미늄을 포함하지 않은 CCV 25 μg 1회 투여와 6개월 간격으로 Euvichol®-Plus 1회 투여 군 C9 (n=20): Euvichol®-Plus 1회 투여와 6개월 간격으로 알루미늄을 포함한 CCV 25 μg 1회 투여 군 C10 (n=20): Euvichol®-Plus 1회 투여와 6개월 간격으로 알루미늄을 포함하지 않은 CCV 25 μg 1회 투여
접종 경로: CCV 25 μg (알루미늄 포함 또는 불포함)과 위약은 근육 내 주사로 투여됩니다. Euvichol®-Plus는 경구 투여됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (추정된)
390
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 연락처
- 이름: Naveena D'Cor, MD
- 전화번호: +82 2 8811 000
- 이메일: naveena.dcor@ivi.int
연구 연락처 백업
- 이름: Tarun Saluja, MD
- 전화번호: +82 2 8811 000
- 이메일: Tarun.Saluja@ivi.int
연구 장소
-
-
Kenyatta National Hospital Complex
-
Nairobi, Kenyatta National Hospital Complex, 케냐, 19676
- 모병
- KAVI-Institute of Clinical Research, University
-
연락하다:
- Jaoko Walter Godfrey
- 전화번호: +254-727-555-254
- 이메일: wjaoko@kaviuon.org
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
예
설명
포함 기준:
- 동의 시 1세에서 45세까지의 개인
- 참가자/참가자의 법적 대리인이 연구에 자발적으로 참여하기 위해 서면 동의서를 제공할 의사가 있는 경우
- 연구 요구사항을 준수할 수 있는 참가자
- 의학적 병력, 신체 검사 및 연구자의 임상적 판단 결과에 따라 건강 상태가 양호한 것으로 확인된 개인
제외 기준:
- 연구용 백신 성분 또는 기타 약물에 대한 알려진 병력 또는 알레르기, 또는 기타 알레르기
- 중대한 선천적 이상이 있는 개인
- 면역 기능 장애(알려진 HIV 감염 또는 기타 면역 기능 장애)를 포함한 면역 기능 장애의 알려진 병력
- 과거 6개월 이내에 전신 스테로이드 사용(2주 이상 연속으로 10mg/일 이상의 프레드니손에 해당), 또는 과거 6개월 이내에 화학 요법, 방사선 요법 또는 기타 면역 억제제 투여.
- 연구자의 판단에 따라 참가자의 안전에 해로울 수 있고 연구 목표 평가에 방해가 될 수 있는 이상 또는 만성 질환
- 연구자의 판단에 따라 참가자의 시험 참여 능력에 방해가 될 수 있는 행동 또는 인지 장애, 정신 질환 또는 신경 장애가 있는 개인
- 비장 절제술을 받은 개인
- 알려진 출혈 장애가 있는 개인
- 과거 3개월 이내에 혈액, 혈액 유래 제품 또는 면역 글로불린 제품 수혈
- 시험 백신 접종 첫 투여 4주 전부터 다른 백신을 접종받았거나, 연구용 제품 마지막 투여 후 4주 이내에 어떤 백신이라도 접종할 계획이 있는 개인.
- 활성 또는 알려진 과거 비브리오 콜레라 감염이 있는 개인
- 과거 6개월 이내에 24시간 이상 의료 시설에서 치료가 필요한 심한 설사 병력이 있는 개인
- 과거 5년 이내에 콜레라 백신을 접종받은 개인
- 수유 중이거나 임신 중인 여성 참가자
- 가임기 여성으로서 선별 검사 최소 4주 전부터 연구 백신 접종 후 최대 12주까지 효과적인 피임법 사용에 동의하지 않는 경우.
- 등록 6개월 이내에 다른 임상 시험에 등록되었거나, 연구 기간 동안 동시에 등록되거나 다른 시험에 등록될 예정인 개인
- 임상 시험과 관련된 연구 직원 또는 연구 직원의 가족/가구 구성원
- 연구자의 의학적 판단에 따라, 위에 언급된 모든 포함/제외 기준을 충족하더라도 연구에서 제외될 수 있는 개인
- 키 대비 체중 Z 점수 및/또는 연령 대비 키 Z 점수가 -2 미만인 5세 미만 어린이
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: OSP:rTTHc CCV 25 ㎍ 알루미늄 인산염과 함께
0.5 mL 1회 투여량; 투여 일정/기간: 근육 내 투여로 1회 투여 또는 168일 간격으로 2회 투여
|
OSP:rTTHc 콜레라 공액 백신 알루미늄 인산염 코호트 암 A1, A3, B1, B3, C1, C3, C10
|
|
실험적: OSP:rTTHc CCV 25 ㎍ 알루미늄 인산염 없음
0.5 mL 1회 투여량; 투여 일정/기간: 1회 투여 또는 168일 간격으로 2회 근육 내 투여
|
OSP:rTTHc 콜레라 접합체(인산 알루미늄 없음) 코호트 팔 A2, A4, B2, B4, C2, C4
|
|
활성 비교기: 유비촌®-플러스
1회 1.5 mL; 투여 일정/기간: 14일 간격으로 2회 경구 투여
|
V. cholerae O1 및 O139 이가(二價) 비활성 경구 콜레라 백신 코호트 Arm C6
|
|
위약 비교기: 등장성 염화나트륨 주사액
1회 투여량당 0.5 mL; 투여 일정/기간: 168일 간격으로 2회 근육 주사
|
무균 0.9% 염화나트륨 코호트 Arms A5, B5, C5
|
|
실험적: OSP:rTTHc CCV 25 ㎍ 알루미늄 인산염 및 Euvichol®-Plus 포함
CCV 0.5 mL을 근육 주사로 투여하고, Euvichol®-Plus 1.5 mL를 168일 간격으로 경구 투여
|
코호트 군 C7, C9 |
|
실험적: OSP:rTTHc CCV 25 ㎍ 알루미늄 인산염이 없고 Euvichol®-Plus
CCV 0.5mL를 근육 내 투여하고 168일 간격으로 Euvichol®-Plus 1.5mL를 경구 투여
|
코호트 군 C8, C10 |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
성인(18~45세) 및 소아(1~17세)에서 CCV 25μg(알루미늄 포함 또는 미포함) 1회 접종 후 28일에 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 혈청 항진균 항체 역가 반응의 혈청전환
기간: 기저선 및 CCV(알루미늄 첨가), CCV(알루미늄 미첨가) 또는 위약 중 첫 번째 투여 후 28일
|
- CCV(알루미늄 포함 또는 미포함) 25μg/플라시보 1회 접종 후 28일째 혈청 비브리오사이드 항체 역가의 기저치 대비 4배 이상 증가를 정의한 혈청 전환을 달성한 참가자 비율
|
기저선 및 CCV(알루미늄 첨가), CCV(알루미늄 미첨가) 또는 위약 중 첫 번째 투여 후 28일
|
|
성인(18~45세) 및 소아(1~17세)에서 CCV 25 μg(알루미늄 함유 또는 무함유) 1회 투여 후 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 혈청 비브리오사이드 항체 역가의 GMT
기간: 기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 첫 번째 투여 후 28일
|
CCV (알루미늄 첨가 여부에 관계없이) 25μg 또는 위약 1회 투여 후 28일째 혈청 비브리오살 항체 역가의 GMT
|
기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 첫 번째 투여 후 28일
|
|
1~4세 아동에서 Euvichol®-Plus 2회 투여 후 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 vibriocidal 항체 역가의 혈청전환
기간: 기준선 및 Euvichol®-Plus 두 회 투여 후 14일
|
Euvichol®-Plus 두 차례 투여 14일 후 혈청 비브리오살항체 역가 혈청전환을 달성한 참가자 비율
|
기준선 및 Euvichol®-Plus 두 회 투여 후 14일
|
|
1세에서 4세 사이의 어린이에게 Euvichol®-Plus를 두 차례 접종한 후 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 비브리오살 역가의 GMT
기간: Euvichol®-Plus 2회 투여 전 및 투여 후 14일
|
Euvichol®-Plus 두 회 투여 후 14일째 혈청 비브리오살항체 역가의 GMT를 기저치와 비교
|
Euvichol®-Plus 2회 투여 전 및 투여 후 14일
|
|
성인(18세에서 45세) 및 소아(1세에서 17세)에서 CCV 25μg(알루미늄 수산화물 첨가 유무) 1회 접종 후 V. cholerae O1 Inaba에 대한 혈청 OSP IgG 항체 역가의 혈청전환
기간: 기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 하나의 첫 번째 투여 후 28일
|
CCV (알루미늄 첨가 또는 무첨가) 25μg/플라시보 1회 투여 후 28일에 혈청 OSP IgG 항체 역가가 기저치 대비 최소 4배 증가한 것으로 정의되는 혈청 전환을 달성한 참가자 비율
|
기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 하나의 첫 번째 투여 후 28일
|
|
성인(18~45세) 및 소아(1~17세)에서 CCV 25μg(알루미늄 첨가제 포함 또는 미포함) 1회 접종 후 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 혈청 OSP IgG 항체 역가의 GMT
기간: 기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 첫 번째 용량 투여 후 28일
|
CCV 25 μg/위약군 (알루미늄 포함 또는 제외) 1회 접종 후 28일째 혈청 OSP IgG 항체 역가의 GMT
|
기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 첫 번째 용량 투여 후 28일
|
|
1~4세 소아에서 Euvichol®-Plus 2회 접종 후 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 OSP IgG 역가의 혈청전환
기간: 기준선 및 Euvichol®-Plus 두 용량 투여 후 14일
|
Euvichol®-Plus 2회 투여 후 14일째 혈청 OSP IgG 항체 역가에서 혈청전환이 확인된 참가자의 비율
|
기준선 및 Euvichol®-Plus 두 용량 투여 후 14일
|
|
1세에서 4세 사이의 어린이에서 Euvichol®-Plus 두 회 접종 후 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 OSP IgG 역가의 GMT:
기간: 기준선 및 Euvichol®-Plus 2회 투여 후 14일
|
기저선 대비 Euvichol®-Plus 2회 투여 후 14일째 혈청 OSP IgG 항체 역가의 GMT
|
기준선 및 Euvichol®-Plus 2회 투여 후 14일
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
요청된 부작용
기간: 각 투여 후 7일 이내
|
각 연구 백신 접종 시점부터 각 연구 백신 접종 후 7일까지 요청된 주사 부위 및 요청된 전신 이상 반응의 발생
|
각 투여 후 7일 이내
|
|
원치 않는 부작용
기간: 각 투여 후 28일 이내
|
각 연구 백신 접종 시점부터 각 연구 백신 접종 후 28일까지 원치 않는 이상 반응의 발생.
|
각 투여 후 28일 이내
|
|
심각한 이상사례(SAE) 및 특별 관심 이상사례(AESI) 및 의료 처치가 필요한 이상사례(MAAE)
기간: 연구 완료 시까지, 평균 6개월
|
첫 번째 용량 접종부터 최종 연구 방문까지의 모든 심각한 이상사례(SAE) / 특별 관심 이상사례(AESI) / 의학적으로 주목할 만한 이상사례(MAAE) 발생
|
연구 완료 시까지, 평균 6개월
|
|
즉각적인 이상 반응
기간: 각 투여 후 30분 이내
|
각 용량 접종 후 30분 이내에 발생하는 즉각적인 이상반응의 발생
|
각 투여 후 30분 이내
|
|
성인(18세~45세) 및 소아(1세~17세)에서 CCV 25μg(알루미늄 함유 또는 무함유)/플라시보 2회 투여 28일 후 V. cholerae O1 이나바 및 O1 오가와에 대한 혈청 비브리오살 항체 역가 반응의 혈청전환
기간: 기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 하나의 두 번째 투여 후 28일
|
두 차례의 CCV 25μg (알루미늄 수산화물 포함 또는 제외) / 위약 투여 28일 후 혈청 비브리오살 항체 역가에서 혈청 전환이 관찰된 참가자 비율
|
기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 하나의 두 번째 투여 후 28일
|
|
성인(18~45세) 및 소아(1~17세)에서 CCV 25μg(알루미늄 수산화물 첨가 여부에 관계없이) 또는 위약 2회 투여 후 28일째에 V. cholerae O1 Inaba에 대한 OSP 항원에 대한 IgG 항체 반응의 혈청전환
기간: 기준선 및 CCV(알룸 포함), CCV(알룸 제외) 또는 위약 중 하나의 두 번째 투여 후 28일
|
두 번의 CCV(알루미늄 포함 또는 미포함) 25μg 또는 위약 투여 후 28일째 혈청 항-OSP IgG 항체 역가의 혈청 전환을 달성한 참가자의 비율
|
기준선 및 CCV(알룸 포함), CCV(알룸 제외) 또는 위약 중 하나의 두 번째 투여 후 28일
|
|
1~4세 아동에서 CCV와 알루미늄 25μg 첨가 또는 미첨가 및 Euvichol®-Plus를 이용한 이종 부스터 접종군에서 부스터 접종 후 28일째 혈청 비브리오사이드 항체 역가의 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 혈청전환
기간: 기준선 및 이종 부스터 용량 투여 28일 후
|
이종 부스터 투여 후 혈청 비브리오살 항체 역가의 혈청 전환을 달성한 참가자의 비율
|
기준선 및 이종 부스터 용량 투여 28일 후
|
|
알루미늄 25μg 첨가 또는 비첨가 CCV와 Euvichol®-Plus의 이종 부스터 접종군에서 1~4세 소아를 대상으로 부스터 접종 후 28일째 V. cholerae O1 Inaba에 대한 OSP IgG 항체 반응의 혈청전환
기간: 기준선 및 이종 부스터 투여 후 28일
|
- 이종 부스터 투여 후 혈청 비브리오살 항체 역가의 혈청전환이 달성된 참가자의 비율
|
기준선 및 이종 부스터 투여 후 28일
|
|
성인(18~45세) 및 소아(1~17세)에서 두 용량의 CCV 25μg(알루미늄 수산화물 함유 또는 비함유)/플라세보 투여 후 28일째 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 혈청 비브리오살 항체 역가 반응의 GMT
기간: 기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 하나의 두 번째 투여 후 28일
|
알루미늄 첨가 여부에 관계없이 CCV 25 μg 또는 위약을 두 차례 투여한 후 28일째의 혈청 비브리오살 항체 역가의 GMT
|
기준선 및 CCV(알루미늄 포함), CCV(알루미늄 제외) 또는 위약 중 하나의 두 번째 투여 후 28일
|
|
성인(18~45세) 및 소아(1~17세)에서 CCV 25μg(알루미늄 포함 또는 미포함) 또는 위약을 2회 투여한 후 28일째에 V. cholerae O1 Inaba에 대한 OSP에 대한 IgG 항체 반응의 GMT.
기간: 기준선 및 CCV(알룸 포함), CCV(알룸 제외) 또는 위약 중 두 번째 투여 후 28일]
|
CCV (알루미늄 포함 또는 제외) 25 μg 또는 위약을 2회 투여 후 28일째 혈청 항-OSP IgG 항체 역가의 GMT
|
기준선 및 CCV(알룸 포함), CCV(알룸 제외) 또는 위약 중 두 번째 투여 후 28일]
|
|
알루미늄 25μg 첨가 또는 미첨가 CCV 및 Euvichol®-Plus를 사용한 이종 접종 그룹에서 1~4세 아동의 부스터 접종 후 28일째 V. cholerae O1 Inaba 및 O1 Ogawa에 대한 혈청 살균 항체 역가의 GMT
기간: 기준선 및 이종 부스터 투여 후 28일
|
이종 부스터 투여 후 혈청 비브리오살 항체 역가의 GMT
|
기준선 및 이종 부스터 투여 후 28일
|
|
알루미늄 25μg 첨가 또는 미첨가 CCV 이종 부스팅 그룹 및 Euvichol®-Plus에서 1~4세 아동에게 부스터 접종 28일 후 V. cholerae O1 Inaba에 대한 OSP 항원의 IgG 항체 반응 GMT
기간: 기준선 및 이종 부스터 투여 후 28일
|
이종 부스터 투여 후 혈청 비브리오살 항체 역가의 GMT
|
기준선 및 이종 부스터 투여 후 28일
|
공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Julia Lynch, MD, International Vaccine Institute
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2026년 1월 13일
기본 완료 (추정된)
2027년 3월 1일
연구 완료 (추정된)
2027년 12월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2025년 12월 31일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2026년 3월 27일
처음 게시됨 (실제)
2026년 4월 3일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2026년 4월 3일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2026년 3월 27일
마지막으로 확인됨
2026년 3월 1일
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .