Studie van de farmacologische werking van een GPR119-agonist op glucagon-tegenregulatie tijdens door insuline geïnduceerde hypoglykemie bij diabetes mellitus type 1 (PHROG)
Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde cross-over studie van de farmacologische werking van een GPR119-agonist op glucagon-tegenregulatie tijdens insuline-geïnduceerde hypoglykemie bij diabetes mellitus type 1
Studie Overzicht
Toestand
Toestand
Conditie
Conditie
Interventie / Behandeling
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Studietype
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Inschrijving
Fase
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Verenigde Staten, 32804
- AdventHealth Translational Research Institute
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Type 1 diabetes cohort
- Leeftijd >20 jaar
- Diagnose van T1DM volgens de criteria van de American Diabetes Association (ADA) die continu insuline nodig hebben om te overleven
- Diagnose van diabetes uitgevoerd meer dan 5 jaar vóór inschrijving
- Nuchtere C-peptide-niveaus < 0,7 ng/ml met een gelijktijdige plasmaglucoseconcentratie > 90 mg/dL
- Voor vrouwelijke deelnemers: stemt ermee in niet zwanger te worden tijdens de studie en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis van de studiemedicatie. Voor mannelijke deelnemers: stemt ermee in geen sperma te doneren of een vrouw niet zwanger te maken tijdens de studie en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis van de studiemedicatie.
Cohort gezonde proefpersonen
- Leeftijd >20 jaar
- Algemeen goede gezondheid
- Creatinineklaring >80 ml/min gebaseerd op MDRD-vergelijking
- Nuchtere bloedglucose (FBG) >70 mg/dL en <100 mg/dL
- Geen voorgeschiedenis van diabetes
Uitsluitingscriteria:
- BMI >30 kg/m2 en <18,5 kg/m2
- Geen bewijs door anamnese, ECG of onderzoeken van symptomatische hart- en vaatziekten (onstabiele angina, myocardinfarct of coronaire revascularisatie binnen 6 maanden, klinisch significante afwijkingen op ECG, aanwezigheid van pacemaker, geïmplanteerde hartdefibrillator)
- Bewijs van autonome neuropathie
- Leverziekte (AST of ALT >2,5 keer de bovengrens van normaal)
- Nierziekte (creatinine >1,6 mg/dl of geschatte GFR <60 ml/min).
- Dyslipidemie, inclusief triglyceriden >500 mg/dl, LDL >200 mg/dl of onstabiele hyperlipidemie. Behandeling met een enkelvoudig lipidenverlagend middel is toegestaan indien stabiel binnen de voorgaande 3 maanden.
- Bloedarmoede (hemoglobine <12 g/dl bij mannen, <11 g/dl bij vrouwen)
- Schildklierdisfunctie (onderdrukt schildklierstimulerend hormoon (TSH), verhoogde TSH <10 µIU/ml indien symptomatisch of verhoogde TSH >10 µIU/ml indien asymptomatisch)
- Ongecontroleerde hypertensie (BP >160 mmHg systolisch of >100 mmHg diastolisch) of behandeling met meer dan 2 antihypertensiva
- Geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar (huidkanker, met uitzondering van melanoom, kan acceptabel zijn).
- Geschiedenis van orgaantransplantatie
- Geschiedenis van hiv, actieve hepatitis B of C of tuberculose
- Zwangerschap, lactatie of 6 maanden postpartum vanaf de geplande afnamedatum
- Vrouwen die zwanger kunnen worden (elke vrouw behalve die met afbinden van de eileiders, hysterectomie of afwezigheid van menstruatie >2 jaar) die geen goedgekeurde anticonceptiemethode willen gebruiken (één medisch aanvaarde anticonceptiemethode met ≥99% effectiviteit bij consequent en correct gebruik: implanteerbaar uterine device (IUD), hormonale anticonceptie). Mannelijke deelnemers: onwillig om geschikte anticonceptie te gebruiken (bijv. condooms) en/of hun partner tijdens het onderzoek een medisch geaccepteerde vorm van anticonceptie gebruiken.
- Geschiedenis van ernstige depressie in de afgelopen 5 jaar
- Geschiedenis van een eetstoornis
- Geschiedenis van bariatrische chirurgie
- Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik (> 3 drankjes per dag) in de afgelopen 5 jaar
- Psychiatrische ziekte die naleving van het onderzoeksprotocol verbiedt
- Gebruik van orale of injecteerbare bloedglucoseverlagende middelen: metformine, sulfonylurea, DPP IV-remmers, SGLT-2-remmers, thiazolidinedionen, acarbose, GLP-1-analogen
- Huidig gebruik van bèta-adrenerge blokkers of het gebruik ervan werd minder dan een maand voor rekrutering stopgezet
- Start of wijziging van hormoonsubstitutietherapie in de afgelopen 3 maanden (inclusief, maar niet beperkt tot schildklierhormoon- of oestrogeensubstitutietherapie)
- Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het glucose-, vet- en/of energiemetabolisme in de afgelopen 3 maanden beïnvloeden (bijv. groeihormoontherapie, glucocorticoïden [steroïden], voorgeschreven medicijnen voor gewichtsverlies, enz.)
- Huidige nachtdienstmedewerker
- Aanwezigheid van een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid of gegevensintegriteit van de deelnemer of het vermogen van de deelnemer om studiebezoeken af te ronden in gevaar brengt Aanvullende uitsluitingscriteria voor type 1 diabetescohort
- Geschiedenis van T2DM of enige andere vorm van diabetes dan T1DM
- Onwetendheid over hypoglykemie zoals beoordeeld met behulp van de GOLD-score
- Gebruik van een voorspellende lage bloedglucoseonderbrekingsmodus op een insulinepomp of een hybride algoritme met gesloten lus voor insulinetoediening. Voor degenen die deze strategieën toepassen voor het dagelijkse beheer van de bloedglucose en bereid zijn om deel te nemen, zal het algoritme waar mogelijk worden gestopt bij inschrijving.
- Twee of meer episoden van ernstige hypoglykemie per maand in de afgelopen zes maanden.
- QTcF >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen
- Het gebruik van niet-insulinemiddelen om de bloedglucosewaarden onder controle te houden.
Geen bewijs van matige of ernstige diabetische eindorgaancomplicaties van retinopathie, nefropathie of neuropathie. Niet-proliferatieve retinopathie en microalbuminura zijn toegestaan.
Aanvullende uitsluitingscriteria voor het gezonde cohort
- Insuline behandeling
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Dubbele
Aantal wapens
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / ArmDeelnemersgroep / Arm |
Interventie / BehandelingInterventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: MBX-2982 eerst, daarna placebo- Vrijwilligers met type 1-diabetes
Deelnemers met diabetes type 1 (T1D) worden gerandomiseerd naar de onderzoeksmedicatiegroep of de placebogroep.
In deze arm krijgen de deelnemers een pil die de onderzoeksmedicatie bevat (MBX-2982).
Daarna volgt een wash-out periode en een cross-over naar de tweede studieperiode waarin zij een pil krijgen waar het medicijn niet in zit (placebo).
|
Elke groep krijgt een pil die de studiemedicatie bevat (MBX-2982) of een pil die de medicatie niet bevat (placebo)
Andere namen:
Elke groep krijgt een pil die de studiemedicatie bevat (MBX-2982) of een pil die de medicatie niet bevat (placebo)
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Gezonde vrijwilligers
Deze groep krijgt geen medicijnen.
Er zal onderzoek worden gedaan om de norm vast te stellen van de meting die zal worden uitgevoerd om de onderzoeksresultaten te verkrijgen.
|
Deze groep wordt bestudeerd om de norm vast te stellen van de meting die zal worden uitgevoerd om de onderzoeksresultaten te verkrijgen.
|
|
Experimenteel: Eerst Placebo, daarna MBX-2982 - Vrijwilligers met type 1-diabetes
Deelnemers met diabetes type 1 (T1D) worden gerandomiseerd naar de onderzoeksmedicatiegroep of de placebogroep.
In deze arm krijgen de deelnemers een pil waarin het medicijn niet zit (placebo).
Dit wordt gevolgd door een wash-outperiode en een overstap naar de tweede studieperiode waarin ze een pil krijgen die de onderzoeksmedicatie bevat (MBX-2982).
|
Elke groep krijgt een pil die de studiemedicatie bevat (MBX-2982) of een pil die de medicatie niet bevat (placebo)
Andere namen:
Elke groep krijgt een pil die de studiemedicatie bevat (MBX-2982) of een pil die de medicatie niet bevat (placebo)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximale glucagonconcentratie tijdens hypoglykemie
Tijdsspanne: Dag 14, Dag 42
|
Maximale glucagonconcentratie tijdens door insuline geïnduceerde hypoglykemie.
Dit werd gemeten tijdens de hypoglykemische steady-state van het hyperinsulinemische euglykemische-hypoglykemische klemonderzoek.
|
Dag 14, Dag 42
|
|
Totaal gebied onder de curve (AUC) voor glucagon tijdens hypoglykemie.
Tijdsspanne: Dag 14, Dag 42
|
Deze uitkomst werd gemeten tijdens de hypoglykemische steady-state van het hyperinsulinemische euglycemische hypoglykemische klemonderzoek.
Het totale gebied onder de curve (AUC) voor glucagon werd gemeten gedurende de tijdspunten van 120 minuten tot 140 minuten van de klem.
|
Dag 14, Dag 42
|
|
Incrementele AUC voor glucagon tijdens hypoglykemie (boven uitgangswaarden tijdens euglykemie)
Tijdsspanne: Dag 14, Dag 42
|
Dit is het verschil tussen de AUC tijdens de hypoglykemische steady-state (tijdspunten 120 - 140 minuten van de klem) en de baseline-glucagonspiegels tijdens euglycemische steady-state (tijdspunten 60 min - 80 minuten van de klem)
|
Dag 14, Dag 42
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Sponsor
Onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Richard Pratley, MD, study principal investigator
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):362-72. doi: 10.1056/NEJMra1215228. No abstract available.
- UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia. 2007 Jun;50(6):1140-7. doi: 10.1007/s00125-007-0599-y. Epub 2007 Apr 6.
- Ekberg JH, Hauge M, Kristensen LV, Madsen AN, Engelstoft MS, Husted AS, Sichlau R, Egerod KL, Timshel P, Kowalski TJ, Gribble FM, Reiman F, Hansen HS, Howard AD, Holst B, Schwartz TW. GPR119, a Major Enteroendocrine Sensor of Dietary Triglyceride Metabolites Coacting in Synergy With FFA1 (GPR40). Endocrinology. 2016 Dec;157(12):4561-4569. doi: 10.1210/en.2016-1334. Epub 2016 Oct 25.
- Flock G, Holland D, Seino Y, Drucker DJ. GPR119 regulates murine glucose homeostasis through incretin receptor-dependent and independent mechanisms. Endocrinology. 2011 Feb;152(2):374-83. doi: 10.1210/en.2010-1047. Epub 2010 Nov 10.
- Lauffer LM, Iakoubov R, Brubaker PL. GPR119 is essential for oleoylethanolamide-induced glucagon-like peptide-1 secretion from the intestinal enteroendocrine L-cell. Diabetes. 2009 May;58(5):1058-66. doi: 10.2337/db08-1237. Epub 2009 Feb 10.
- Li NX, Brown S, Kowalski T, Wu M, Yang L, Dai G, Petrov A, Ding Y, Dlugos T, Wood HB, Wang L, Erion M, Sherwin R, Kelley DE. GPR119 Agonism Increases Glucagon Secretion During Insulin-Induced Hypoglycemia. Diabetes. 2018 Jul;67(7):1401-1413. doi: 10.2337/db18-0031. Epub 2018 Apr 18.
- Segerstolpe A, Palasantza A, Eliasson P, Andersson EM, Andreasson AC, Sun X, Picelli S, Sabirsh A, Clausen M, Bjursell MK, Smith DM, Kasper M, Ammala C, Sandberg R. Single-Cell Transcriptome Profiling of Human Pancreatic Islets in Health and Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2016 Oct 11;24(4):593-607. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.020. Epub 2016 Sep 22.
- Bolli G, Calabrese G, De Feo P, Compagnucci P, Zega G, Angeletti G, Cartechini MG, Santeusanio F, Brunetti P. Lack of glucagon response in glucose counter-regulation in type 1 (insulin-dependent) diabetics: absence of recovery after prolonged optimal insulin therapy. Diabetologia. 1982 Feb;22(2):100-5. doi: 10.1007/BF00254837.
- Gerich JE, Langlois M, Noacco C, Karam JH, Forsham PH. Lack of glucagon response to hypoglycemia in diabetes: evidence for an intrinsic pancreatic alpha cell defect. Science. 1973 Oct 12;182(4108):171-3. doi: 10.1126/science.182.4108.171.
- Gerich JE. Lilly lecture 1988. Glucose counterregulation and its impact on diabetes mellitus. Diabetes. 1988 Dec;37(12):1608-17. doi: 10.2337/diab.37.12.1608.
- Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Diabetes. 1997 Feb;46(2):271-86.
- Frier BM. Hypoglycaemia in diabetes mellitus: epidemiology and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2014 Dec;10(12):711-22. doi: 10.1038/nrendo.2014.170. Epub 2014 Oct 7.
- Rizza RA, Cryer PE, Gerich JE. Role of glucagon, catecholamines, and growth hormone in human glucose counterregulation. Effects of somatostatin and combined alpha- and beta-adrenergic blockade on plasma glucose recovery and glucose flux rates after insulin-induced hypoglycemia. J Clin Invest. 1979 Jul;64(1):62-71. doi: 10.1172/JCI109464.
- Yue JT, Burdett E, Coy DH, Giacca A, Efendic S, Vranic M. Somatostatin receptor type 2 antagonism improves glucagon and corticosterone counterregulatory responses to hypoglycemia in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes. 2012 Jan;61(1):197-207. doi: 10.2337/db11-0690. Epub 2011 Nov 21.
- Szewczyk JW, Acton J, Adams AD, Chicchi G, Freeman S, Howard AD, Huang Y, Li C, Meinke PT, Mosely R, Murphy E, Samuel R, Santini C, Yang M, Zhang Y, Zhao K, Wood HB. Design of potent and selective GPR119 agonists for type II diabetes. Bioorg Med Chem Lett. 2011 May 1;21(9):2665-9. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.12.086. Epub 2010 Dec 22.
- Christensen M, Calanna S, Sparre-Ulrich AH, Kristensen PL, Rosenkilde MM, Faber J, Purrello F, van Hall G, Holst JJ, Vilsboll T, Knop FK. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide augments glucagon responses to hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes. 2015 Jan;64(1):72-8. doi: 10.2337/db14-0440. Epub 2014 Jul 22.
- Davis SN, Mann S, Briscoe VJ, Ertl AC, Tate DB. Effects of intensive therapy and antecedent hypoglycemia on counterregulatory responses to hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):701-9. doi: 10.2337/db08-1230. Epub 2008 Dec 10.
- Farngren J, Persson M, Schweizer A, Foley JE, Ahren B. Vildagliptin reduces glucagon during hyperglycemia and sustains glucagon counterregulation during hypoglycemia in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct;97(10):3799-806. doi: 10.1210/jc.2012-2332. Epub 2012 Aug 1.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Primaire voltooiing
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Eerst geplaatst
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update geplaatst
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
Andere studie-ID-nummers
- 1552172
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .