Gemodificeerde beenmergstamceltransplantatie voor chronische myeloïde leukemie

CML is een ziekte die zich ondanks medische tussenkomst binnen vijf jaar na aanvang ontwikkelt tot een explosiecrisis. Allogene transplantatie heeft voor een groot aantal patiënten een definitieve genezing opgeleverd. Het International Bone Marrow Transplant Registry rapporteert een driejaars ziektevrije overleving van 67% voor CML-patiënten die een bijpassende transplantatie van een broer of zus krijgen. Er blijft echter een behandelingsgerelateerde mortaliteit van 17-20% en significante complicaties op de lange termijn. Myeloablatieve regimes met totale lichaamsbestraling (TBI) gaan gepaard met een zekere onvruchtbaarheid, samen met een significante incidentie van staar en tweede maligniteiten. Pogingen om deze toxiciteit te verbeteren hebben geleid tot de ontwikkeling van regimes zonder totale lichaamsbestraling. Hoewel de follow-upperiode voor patiënten die deze regimes kregen niet lang genoeg was om de vraag naar toxiciteit op de lange termijn te beantwoorden, lijkt het erop dat het responspercentage en de ziektevrije overleving vergelijkbaar zijn met regimes die TBI bevatten. Bovendien geeft transplantatie-ervaring met aplastische anemie waarbij TBI geen deel uitmaakt van het regime aan dat de aan de behandeling gerelateerde mortaliteit samen met het risico op langdurige gevolgen aanzienlijk is verminderd.

Transplantaties van niet-myeloablatieve allogene perifere bloedstamcellen worden momenteel onderzocht in fase I/II-onderzoeken ter beoordeling van de werkzaamheid en toxiciteit van implantatie in een aantal transplantatiecentra. Voorlopige gegevens, waaronder onze eigen ervaring met 30 patiënten die dit type procedure ondergingen, hebben een hoge mate van volledige donortransplantatie aangetoond met een laag toxiciteitsprofiel. Twee recente onderzoeken naar niet-myeloablatieve allotransplantatie bij patiënten met een standaardrisico brachten een extreem laag aantal transplantatiegerelateerde complicaties en mortaliteit aan het licht.

In dit protocol onderzoeken we niet-myeloablatieve allogene PBSC-transplantatie bij patiënten met CML. De bestudeerde patiëntengroep zou alle patiënten met CML in de chronische fase omvatten die een HLA-identieke broer of zus hebben. In dit protocol zouden in aanmerking komende patiënten worden behandeld met een allogene perifere bloedstamceltransplantatie van een HLA-identieke of enkele HLA-antigeen-niet-overeenkomende familiedonor, met behulp van een intensief immunosuppressief regime zonder myeloablatie ("mini-transplantatie") in een poging de transplantatiegerelateerde toxiciteit terwijl het anti-maligne en/of anti-gastheermergeffect van het transplantaat behouden blijft. Het niet-myeloablatieve conditioneringsregime met lage intensiteit zou voldoende immunosuppressie moeten bieden om stamcel- en lymfocytentransplantatie mogelijk te maken. T-celrijke, van een donor afkomstige, door granulocyten kolonie stimulerende factor (G-CSF) gemobiliseerde perifere bloedstamcellen (PBSC) zullen worden gebruikt om hematopoietische en lymfoïde reconstitutie tot stand te brengen. We zullen lymfocyten terugplaatsen bij patiënten met minder dan 100% donor-T-celchimerisme in een poging transplantaatafstoting te voorkomen en een graft-versus-maligniteitseffect te versterken.

Het primaire eindpunt van deze studie is transplantatiegerelateerde mortaliteit (1 jaar overleving). Andere eindpunten zijn onder meer implantatie, mate van donor-gastheer-chimerisme, incidentie van acute en chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD), transplantatiegerelateerde morbiditeit, evenals ziektevrije en algehele overleving.