Chemotherapie, interferon en beenmergtransplantatie bij de behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie

DOELSTELLINGEN:

• Vergelijk de duur van chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase en de overleving van deze patiënten die werden behandeld met standaard remissie-inductie bestaande uit hydroxyurea (HU) en interferon alfa (IFN-A), gevolgd door allogene beenmergtransplantatie en consolidatie bestaande uit HU en IFN-A versus cytarabine en idarubicine.
• Vergelijk de frequentie van hematologische en cytogenetische remissie (inclusief eliminatie van Philadelphia-positieve en/of BCR/ABL-positieve chromosoomafwijkingen), tijd tot remissie en duur van remissie bij patiënten die met deze regimes werden behandeld.
• Correleer de kwaliteit van hematologische en cytogenetische remissie met de overleving van patiënten die met deze regimes worden behandeld.
• Vergelijk de toxische effecten van deze regimes bij deze patiënten.
• Vergelijk de ziekteprogressie bij patiënten die met deze regimes werden behandeld.
• Correleer de duur van CML in de chronische fase en overleving met prognostische criteria en de significantie van normale versus subnormale aantallen leukocyten bij patiënten die met deze regimes worden behandeld.
• Vergelijk de overleving van patiënten zonder een geschikte allogene beenmergdonor die werden behandeld met autologe beenmergtransplantatie als consolidatietherapie versus consolidatie- en onderhoudschemotherapieregimes.

OVERZICHT: Dit is een gerandomiseerde, multicenter studie. Patiënten zijn gestratificeerd volgens deelnemend centrum, geschiktheid voor allogene beenmergtransplantatie (Allo-BMT) (ja versus nee), beschikbaarheid van donor (broer of zus versus niet-verwant versus geen) en risicostatus (hoog versus laag).

Inductie therapie

• Patiënten krijgen inductietherapie bestaande uit orale hydroxyurea (HU) totdat WBC daalt tot onder 10.000/mm^3 en interferon alfa (IFN-A) subcutaan (SC) dagelijks beginnend na WBC-reductie en voortgezet om WBC tussen 2.000-4.000/mm^ te houden 3 en het aantal bloedplaatjes groter dan 50.000/mm^3. Als WBC alleen op IFN-A 10.000/mm^3 of hoger is, moet HU opnieuw worden gestart. Patiënten met ziekteprogressie en geen anti-IFN-antilichaam krijgen ook cytarabine (ARA-C) SC gedurende 15 dagen per maand. Patiënten die ziekteprogressie ontwikkelen terwijl ze ARA-C en IFN-A krijgen, worden uit de studie gehaald.
• Patiënten die in aanmerking komen voor Allo-BMT, een broer/zus-donor hebben en 55 jaar of jonger zijn, krijgen inductietherapie gedurende maximaal 1 jaar en gaan dan over naar regime B. Patiënten die in aanmerking komen voor Allo-BMT, hebben een niet-verwante donor, en 45 jaar en jonger zijn, krijgen gedurende 12-18 maanden inductietherapie. Die patiënten met cytogenetische remissie krijgen inductietherapie gedurende maximaal 2 jaar en gaan dan over naar schema B. Die patiënten zonder cytogenetische remissie gaan direct over naar schema B. Patiënten die niet in aanmerking komen voor Allo-BMT, maar wel in aanmerking komen voor autologe BMT (AuBMT) of perifere bloedstamceltransplantatie (PBSCT) krijgen inductietherapie gedurende maximaal 1 jaar en gaan dan over naar regime C. Patiënten die niet in aanmerking komen voor Allo-BMT en hematologische volledige remissie (CR) bereiken binnen 3 maanden, krijgen inductietherapie gedurende 18 maanden. De patiënten met cytogenetische remissie gaan direct door naar schema A. De patiënten zonder cytogenetische remissie gaan door naar randomisatie volgens schema B. Patiënten die niet in aanmerking komen voor Allo-BMT en die geen hematologische CR binnen 9 maanden bereiken, gaan door naar randomisatie volgens schema B. Alle andere patiënten die niet in aanmerking komen voor Allo-BMT krijgen gedurende 1 jaar inductietherapie. De patiënten met cytogenetische remissie gaan door naar schema A. De patiënten zonder cytogenetische remissie gaan door naar randomisatie volgens schema B.

Consolidatie-/onderhoudstherapie

• Patiënten worden toegewezen aan 1 van de 3 regimes.
• Regime A: Patiënten blijven IFN-A ontvangen zoals bij inductietherapie bij afwezigheid van ziekteprogressie.

• Regime B: Patiënten krijgen conditioneringstherapie bestaande uit busulfan gedurende 4 dagen en/of totale lichaamsbestraling, gevolgd door Allo-BMT. Patiënten worden vervolgens gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.

  • Arm I: Patiënten krijgen consolidatietherapie bestaande uit HU en IFN-A zoals bij inductietherapie.
  • Arm II: Patiënten krijgen consolidatietherapie bestaande uit ARA-C SC om de 12 uur op dag 1-5 en idarubicine (IDA) IV op dag 3 en 4 (en dag 5 voor patiënten met een responsieve ziekte). Consolidatietherapie gaat elke 2 maanden door voor in totaal 3 kuren. Wanneer het aantal bloedcellen zich herstelt, krijgen de patiënten een onderhoudstherapie bestaande uit IFN-A en ARA-C (indien nodig) zoals bij inductietherapie.
• Regime C: Patiënten krijgen IDA en ARA-C zoals in arm II. Patiënten ondergaan vervolgens AuBMT of PBSCT.

Patiënten worden gedurende minimaal 4 jaar elke 3-6 maanden gevolgd.

VERWACHTE ACCRUAL: Ongeveer 750 patiënten zullen binnen 5 jaar voor deze studie worden opgebouwd.