Gelijktijdige pancreas-niertransplantatie met Campath-protocol

Gelijktijdige pancreas-niertransplantatie (SPK) is een aanbevolen behandelingsoptie voor patiënten met type 1-diabetes die lijden aan een nierziekte in het eindstadium.1 Belangrijke factoren die bijdragen aan het succes van SPK-transplantatie zijn verbeteringen in de chirurgische techniek en het aanbieden van effectieve immunosuppressieve strategieën die zijn aangekondigd door de introductie van de calcineurineremmers.2 Volgens de International Pancreas Transplant Registry (IPTR) is sinds het midden van de jaren negentig de meest populaire onderhoudstherapie met Tacrolimus en Mycofenolaatmofetil (MMF), gebruikt bij ongeveer 66% van de SPK-getransplanteerde ontvangers. Sinds 1994 is het percentage ontvangers van de pancreas dat inductietherapie ontving meer dan 70%, en daarom wordt inductietherapie met de grootste frequentie gebruikt voor ontvangers van de pancreas dan voor andere ontvangers van vaste organen. Dat is in overeenstemming met de registeranalyses en de hieronder vermelde klinische onderzoeken die de hoogste overlevingspercentages van transplantaten aantonen voor ontvangers die antilichaam-inductietherapie kregen en op Tacrolimus werden gehouden.

In een grote Europese multicenterstudie werden de werkzaamheid en veiligheid van Tacrolimus vergeleken met de micro-emulsieformulering van ciclosporine bij 205 SPK-ontvangers. Alle patiënten kregen bovendien anti-T-cel-inductietherapie met konijnen, MMF en kortdurende corticosteroïden. De studie toonde een significant hogere overlevingskans van pancreastransplantaten aan met Tacrolimus (91%) dan met ciclosporine (74%; P<0,0005).3 Een tweede Amerikaans multicenter onderzoek richtte zich op het effect van antilichaaminductietherapie bij ontvangers van SPK. De studie werd uitgevoerd in 18 pancreastransplantatiecentra in de VS, waarbij elk 87 ontvangers werden gerandomiseerd naar antilichaam-inductietherapie versus geen therapie. In de inductiegroep werden ofwel T-cel-uitputtende of niet-uitputtende antilichamen gebruikt. Onderhoudstherapie in beide groepen was tacrolimus, MMF en steroïden. Na 3 jaar waren de werkelijke overlevingspercentages van de patiënt (94% versus 90%) en de overlevingspercentages van pancreastransplantaten (76% versus 76%) vergelijkbaar tussen de twee groepen, maar de werkelijke overlevingspercentages van de nieren waren significant hoger in de inductiegroep (92 % versus 82% P=0,04).4 Een derde Amerikaans-Canadese multicenter studie beoordeelde de veiligheid en werkzaamheid van twee doseringsregimes van daclizumab versus geen antilichaaminductie bij 185 SPK-ontvangers die op Tacrolimus, MMF en steroïden werden gehouden. De waarschijnlijkheid van nier- of pancreasafstoting was het laagst bij twee doses daclizumab (P=0,042). De auteurs concludeerden dat daclizumab effectief is in het verminderen van de incidentie van acute afstoting bij SPK-ontvangers, in vergelijking met geen antilichaaminductie.5

De afgelopen jaren hebben steeds meer centra onderzoek gedaan naar het gebruik van Campath-1H inductietherapie in combinatie met de calcineurineremmers, MMF bij afwezigheid of bij een korte steroïdenkuur. Bij een recente single-center, retrospectieve studie van ontvangers van een SPK-transplantatie waren twee behandelingsarmen betrokken met Campath (n=50) en Thymoglobuline (n=58). De inductiedosis van Campath was 30 mg en 6 mg/kg voor Thymoglobuline. Bovendien kregen alle ontvangers een prednisonvrij immunosuppressief onderhoudsregime van Tacrolimus en Sirolimus of MMF. De 3-jaars patiënt- en transplantaatoverleving was uitstekend en vergelijkbaar tussen de behandelingsarmen. De gemiddelde creatininewaarde 1 jaar na transplantatie was echter lager in de Campath-subgroep (1,30 vs. 1,44 mg/dL). Bovendien werden de voordelen van Campath aangetoond door een trend van verminderde aantallen CMV-infecties, PTLD en was het ook minder duur.6 Het doel van een verdere studie was het evalueren van Campath-1H-preconditionering en tacrolimus-monotherapie bij ontvangers van pancreastransplantaten. Zevenendertig opeenvolgende pancreastransplantaties (20 SPK, 10 PAK en 7 PTA) werden gedurende 7 maanden gevolgd, gebruikmakend van 30 mg Campath-1H preconditionering. Twee gram intraveneus methylprednisolon werd toegediend, één voor het starten van de Campath-1H en één bij reperfusie. De overleving van de patiënt was 100%. De overleving van alvleesklier- en niertransplantaten was respectievelijk 94% en 90%. Interessant is dat alle afstotingsepisodes werden voorafgegaan door tacrolimusdalspiegels van <9,0 ng/ml gedurende een langere periode, terwijl transplantaatafstoting niet werd waargenomen in pancreas of nieren als de tacrolimuswaarde >10 ng/ml was. Tijdens de onderzoeksperiode werden geen infectieuze complicaties waargenomen. Hoewel de follow-up kort was, suggereren deze resultaten dat een regime van Campath-1H-inductie en tacrolimus-monotherapie een effectief immunosuppressief protocol is voor ontvangers van pancreastransplantaties.7

Zoals hierboven aangetoond, hebben een toenemend aantal transplantatiecentra voorgesteld steroïden te staken of te vermijden, niettemin zijn calcineurineremmers de ruggengraat gebleven van de meeste immunosuppressieve protocollen. Het gebruik van antilichaam-inductietherapie bij ontvangers van een alvleeskliertransplantaat is gebaseerd op praktijkervaring, bij gebrek aan gerandomiseerde prospectieve studies.8 In ons centrum is een multicenter-onderzoek gestart met 130 ontvangers van een niertransplantaat, waarbij de veiligheid en werkzaamheid van Campath-1H in combinatie met Tacrolimus-monotherapie wordt onderzocht in vergelijking met een standaard Tacrolimus/MMF/steroïde-regime, met uitstekende resultaten met vrijwel geen complicaties of bijwerkingen met Tacrolimus monotherapie na Campath-1H inductie. Op basis van de bestaande klinische onderzoeken en de ervaring met Campath-1H-therapie in ons centrum willen we de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van Campath-1H-inductie en Tacrolimus-monotherapie onderzoeken in vergelijking met een standaardregime met ATG-inductie, Tacrolimus, MMF en steroïden op korte termijn in een gecontroleerde, prospectieve, gerandomiseerde studie.