Een fase I/II, multicenter, open-label, dosis-escalatie, veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek van PHY906 plus capecitabine bij patiënten met gevorderd pancreascarcinoom

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen ≥18 jaar met een histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom. Patiënten met andere solide maligniteiten mogen echter deelnemen aan het fase I-deel van de studie waarbij de dosis toeneemt en die niet op de standaardtherapie hebben gereageerd of voor wie geen standaardtherapie bestaat.
• In het fase I-gedeelte kunnen patiënten ofwel geen eerdere chemotherapie hebben gehad (chemotherapie-naïef), ofwel refractair zijn voor of terugvallen op standaardchemotherapie, inclusief op capecitabine gebaseerde regimes. In het fase II-gedeelte van de studie komen echter alleen alvleesklierkankerpatiënten in aanmerking die eerder met gemcitabine zijn behandeld. Voorafgaande chemotherapie met 5-FU/capecitabine is niet toegestaan, BEHALVE eerdere adjuvante behandeling met 5-FU of capecitabine (radiosensibiliserende dosis) met bestraling die ten minste 6 weken vóór aanvang van het onderzoek is voltooid.
• Alle patiënten in zowel het fase I- als het fase II-gedeelte van dit onderzoek moeten ten minste één niet eerder bestraalde, unidimensionaal meetbare laesie hebben door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van ≥ 20 mm (indien conventionele CT-scan) of ≥ 10 mm (bij spiraal CT-scan).
• Patiënten met gal- of gastro-duodenale obstructie moeten drainage of bypass hebben voordat met chemotherapie wordt begonnen.

• Patiënten met een adequate leverfunctie gedefinieerd als

  • ASAT/ALAT ≤ 2,5 X ULN;
  • Totaal bilirubine ≤ 2,0 XULN;
  • Alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN (in aanwezigheid van levermetastasen); of
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN (bij afwezigheid van levermetastasen).
• Patiënten dienen een adequate nierfunctie te hebben zoals aangegeven door een serumcreatinine <1,6 mg/dL of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min. (Berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking).
• Baseline prestatiestatus moet Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 of 2 zijn.
• Vrouwelijke patiënten waarvan bekend is dat ze zwanger kunnen worden, moeten binnen 2 weken na aanvang van het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest (beta-humaan choriongonadotrofine [beta-hCG]) hebben; alle patiënten moeten ermee instemmen om adequate niet-oestrogene anticonceptiemethodes te gebruiken, in overeenstemming met de standaardvorm van anticonceptie van het instituut, als bevruchting mogelijk is tijdens het onderzoek.
• Geef voorafgaand aan de screening schriftelijke geïnformeerde toestemming.

• Patiënten met adequate hematologische tests:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L;
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x 10 9/L;

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Alle eerdere palliatieve bestralingstherapie (anders dan gebruikt in de adjuvante therapie van alvleesklierkanker > 6 weken) moet meer dan 21 dagen voor deelname aan het onderzoek zijn voltooid en evalueerbare laesies mogen niet in het bestralingsportaal zijn opgenomen.
• Patiënten met eerdere behandeling met capecitabine voor alvleesklierkanker (fase II).
• Patiënten met actieve CZS-metastasen.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid of een voorgeschiedenis van duidelijke intolerantie voor 5-FU komen niet in aanmerking.
• Omdat cimetidine de klaring van 5-FU kan verminderen, dienen patiënten niet aan dit onderzoek deel te nemen totdat cimetidine is stopgezet.
• Patiënten mogen geen gelijktijdige behandeling met sorivudine of brivudine krijgen terwijl ze capecitabine krijgen. Als een patiënt eerder sorivudine of brivudine heeft gekregen, moeten er ten minste vier weken verstrijken voordat de patiënt capecitabine krijgt.
• Sluit seksueel actieve mannen uit die tijdens het onderzoek geen anticonceptie willen toepassen.
• Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, onvermogen om tabletten door te slikken of mensen met het malabsorptiesyndroom.
• Klinisch significante hartziekte die niet goed onder controle is met medicatie (bijv. congestief hartfalen, symptomatische coronaire hartziekte en hartritmestoornissen) of myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden.
• Gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan.
• Bekende DPD-deficiëntie (dihydropyrimidinedehydrogenase).
• Patiënten die een eerdere behandeling hebben gekregen bestaande uit standaardchemotherapie (gemcitabine in fase II-onderzoek; andere in fase I) binnen 21 dagen of een onderzoeksmiddel (fase I) binnen 30 dagen van het onderzoek. Toxiciteit gerelateerd aan de vorige therapie moet zijn verdwenen voordat de studie wordt gestart.
• Patiënten met eerdere of gelijktijdige maligniteit behalve inactieve niet-melanoom huidkanker en/of in situ carcinoom van de cervix, of andere solide tumor curatief behandeld en zonder bewijs van recidief in de laatste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten die kruidengeneesmiddel(en) gebruiken, inclusief supplement(en), komen in aanmerking als ze stoppen met het (de) kruidengeneesmiddel(en)/supplement(en) ten minste 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor PHY906 of een van de componenten die in de PHY906-formuleringen worden gebruikt, of voor capecitabine.
• Ernstige gelijktijdige medische ziekte, die het vermogen van de patiënt om het in dit protocol beschreven chemotherapieprogramma met redelijke veiligheid te ondergaan in gevaar zou brengen.
• Patiënten met actieve infecties die intraveneuze antibiotische therapie vereisen, komen pas in aanmerking als de infectie is verdwenen.