Werkzaamheid van FWGE in combinatie met hormoontherapie voor de behandeling van hormoonrefractaire prostaatkankerpatiënten

Achtergrond en betekenis

1. De uitdaging:

   Prostaatkanker is een groot wereldwijd gezondheidsprobleem en is tegenwoordig de meest gediagnosticeerde maligniteit bij mannen. In de Verenigde Staten is prostaatkanker de meest voorkomende maligniteit bij mannen, goed voor meer dan 29% van alle gediagnosticeerde kanker en ongeveer 13% van alle sterfgevallen door kanker. Bijna één op de zes mannen krijgt ooit in zijn leven de diagnose van de ziekte. Alleen al in 2003 werd bij naar schatting 221.000 mannen in de Verenigde Staten prostaatkanker vastgesteld. In 1999 werden in de Verenigde Staten 37.000 sterfgevallen toegeschreven aan prostaatkanker en in 2003 stierven er meer dan 28.000 aan de ziekte. Hormoon-refractaire prostaatkanker (HRPC) is een van de meest agressieve vormen van kanker. Het is de tweede belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker. Patiënten met een gelokaliseerde ziekte hebben de mogelijkheid van bestralingstherapie of radicale prostatectomie als definitieve behandelingsmodaliteiten om de ziekte te genezen. Bij 20-30% van deze patiënten keert de kanker echter terug in zijn uitgezaaide vorm. Bovendien heeft ongeveer 10% van de patiënten bij wie de ziekte is vastgesteld al metastasen op afstand, waardoor lokale therapie niet relevant is. De primaire behandeling voor de gevorderde staat van prostaatkanker is androgeendeprivatietherapie, om de testosteronproductie te remmen die de groei van prostaattumoren bevordert. Androgeendeprivatietherapie wordt toegediend door chirurgische castratie of door medicijnen die de testosteronproductie blokkeren. Hoewel deze behandeling effectief is bij 85%-95% van de patiënten, duurt de responstijd ongeveer 12-24 maanden, waarna de kanker zich ontwikkelt tot het androgeenongevoelige stadium. De androgeenonafhankelijke prostaatkankercellen ontwikkelen zich tot uitgezaaide ziekte. Er zijn beperkte behandelingsopties voor de patiënt met hormoonrefractaire prostaatkanker (HRPC), en de mediane overlevingstijd is zelden langer dan een jaar.

   Zodra androgeenonafhankelijkheid is opgetreden, heeft conventionele chemotherapie voor de behandeling van uitgezaaide kanker beperkte activiteit bij patiënten aangetoond, naast het veroorzaken van toxische bijwerkingen. Terwijl nieuwe chemotherapeutische regimes en hormonale middelen worden getest, blijft de overleving en kwaliteit van leven van deze HRPC-patiënten laag.

2. De innovatie:

We stellen voor om progressieve HRPC-patiënten te behandelen met een nieuwe combinatie van 1e lijns hormoontherapie (GnRH-analogen) met het niet-toxische voedingssupplement gefermenteerde tarwekiemvoeding (FWGE). Deze suggestie is gebaseerd op preklinische gegevens die de activiteit van het regime in prostaatkankercellijnen en in diermodellen aantonen. Verder zijn er eerdere rapporten over andere ziekten, zoals darmkanker, waarbij de toevoeging van een nieuwe behandeling aan een eerder mislukte therapie de overleving van de patiënt, de kwaliteit van leven en de klinische parameters verbeterde.

De kenmerken van gefermenteerd tarwekiemextract (FWGE) Gefermenteerd tarwekiemextract met een gestandaardiseerd complex mengsel van moleculen wordt FWGE genoemd. Het product is vervaardigd onder GMP-condities en is verkrijgbaar als in water oplosbaar granulaat, dat oraal wordt toegediend.

De verbinding is goedgekeurd als medisch voedsel voor kankerpatiënten. Het is onlangs in de VS geclassificeerd als GRAS (Generally Recognized as Safe) en wordt gebruikt als aanvulling op de standaardbehandelingen tegen kanker.

De moleculaire doelen van FWGE omvatten poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), major histocompatibility complex (MHC) klasse I, transketolase (TK), ribonucleotide reductase (RNR) en intracellulair adhesiemolecuul (ICAM) 1. Door de stroomafwaartse caspase-3-proteasen te activeren, resulteert FWGE-behandeling in splitsing van PARP, waardoor DNA-herstel in kankercellen wordt voorkomen.

FWGE-behandeling vermindert het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex klasse I (MHC-I) in kankercellen. MHC-I-neerwaartse regulatie in kankercellen leidt tot een verhoogde activiteit van natuurlijke killercellen (NK-cellen). NK-cellen worden beschouwd als de eerste lijn van immuunafweer tegen kanker.

TK is het belangrijkste enzym van de reductieve pentosecyclus. In kankercellen is deze cyclus verantwoordelijk voor het voorzien in de toegenomen behoefte van deze cellen aan ribosemoleculen die nodig zijn voor de synthese van de suikerketens van de nucleïnezuren. RNR-enzymen, die sterk worden geremd door FWGE, katalyseren de synthese van de DNA-componenten.

Het is bekend dat een tumor niet groter kan worden dan 2 mm in diameter, behalve als hij in staat is zijn eigen bloedvaten te synthetiseren (angiogeneseproces). De bloedvaten in tumoren missen het eiwit ICAM-1, dat verantwoordelijk is voor het vergemakkelijken van de overdracht van immuuncellen tegen kanker (bijvoorbeeld macrofagen) via de vaatwanden in de tumor. FWGE-behandeling verhoogt de synthese van ICAM-1.

Bovendien heeft FWGE een breed therapeutisch venster: om eventuele toxiciteit (effecten op normale cellen) waar te nemen, is een meer dan 50 keer hogere dosering van FWGE nodig dan de aanbevolen dosis voor therapie. Dit zeer positieve toxiciteitsprofiel geeft een breed therapeutisch venster voor de toepasbaarheid van dit product.

Onlangs is ook aangetoond dat FWGE een sterke maar niet-selectieve remmer is van de cyclo-oxygenases 1 en 2, dus dit preparaat heeft een ontstekingsremmende werking.

Van het preparaat is ook aangetoond dat het apoptose induceert in maagcarcinoomcellen.

Voordelen van FWGE:

• Het FWGE-preparaat is niet giftig en veilig. Dit dient als een belangrijke overweging bij de keuze voor de behandeling van gevorderde kankerpatiënten die lijden aan een lage prestatiestatus en bijgevolg een slechte kwaliteit van leven hebben.
• FWGE wordt oraal toegediend.
• Het FWGE-preparaat vertoont een breed scala aan werkingsmechanismen, bij een breed scala aan kwaadaardige tumoren.
• Het product is in staat om de natuurlijke immuunresponsen te verhogen, terwijl het de systemische ontsteking vermindert die vaak aanwezig is bij de patiënten.
• Er wordt verwacht dat FWGE, door de therapeutische werkzaamheid van de standaard hormonale antikankerbehandelingen aan te vullen, de ziekteprogressie zou kunnen onderdrukken, waardoor de overleving van patiënten wordt verlengd en de kwaliteit van leven wordt verbeterd.