FWGE:n teho yhdistelmänä hormonihoidon kanssa hormoniresistenttien eturauhassyöpäpotilaiden hoidossa

Tausta ja merkitys

1. Haaste:

   Eturauhassyöpä on merkittävä maailmanlaajuinen terveysongelma, ja se on nykyään miesten yleisimmin diagnosoitu maligniteetti. Yhdysvalloissa eturauhassyöpä on yleisin miehillä todettu pahanlaatuinen syöpä, joka muodostaa yli 29 % kaikista diagnosoiduista syövistä ja noin 13 % kaikista syöpäkuolemista. Lähes joka kuudes miehistä diagnosoidaan sairaus jossain vaiheessa elämäänsä. Pelkästään vuonna 2003 arviolta 221 000 miehellä Yhdysvalloissa diagnosoitiin eturauhassyöpä. Vuonna 1999 Yhdysvalloissa eturauhassyövän katsottiin johtuvan 37 000 kuolemasta, ja vuonna 2003 yli 28 000 kuoli tautiin. Hormonirefractory eturauhassyöpä (HRPC) on yksi aggressiivisimmista syövistä. Se on toiseksi suurin syöpäkuolemien syy. Potilailla, joilla on paikallinen sairaus, on mahdollisuus valita sädehoito tai radikaali eturauhasen poisto lopullisena hoitomuotona taudin parantamiseksi. Kuitenkin syöpä uusiutuu metastaattisessa muodossaan 20-30 %:lla näistä potilaista. Lisäksi noin 10 %:lla potilaista, joilla on diagnosoitu sairaus, on jo etäpesäkkeitä, joten paikallinen hoito on merkityksetöntä. Eturauhassyövän edenneen tilan ensisijainen hoitomuoto on androgeenideprivaatiohoito, jolla estetään eturauhaskasvaimen kasvua edistävää testosteronin tuotantoa. Androgeenideprivaatiohoitoa annetaan joko kirurgisella kastraatiolla tai testosteronin tuotantoa estävillä lääkkeillä. Vaikka tämä hoito on tehokas 85–95 %:lla potilaista, vasteaika kestää noin 12–24 kuukautta, minkä jälkeen syöpä etenee androgeeniherkkyyteensä. Androgeenista riippumattomat eturauhassyöpäsolut etenevät metastaattisiksi taudeiksi. Hoitovaihtoehtoja on rajoitetusti hormonirefraktorista eturauhassyöpää (HRPC) sairastaville potilaille, ja mediaani eloonjäämisaika on harvoin yli vuoden.

   Kun androgeeniriippumattomuus on tapahtunut, perinteinen kemoterapia metastaattisen syövän hoitoon on osoittanut rajoitettua aktiivisuutta potilailla sen lisäksi, että se on aiheuttanut myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Vaikka uusia kemoterapeuttisia hoito-ohjelmia ja hormonaalisia aineita testataan, näiden HRPC-potilaiden eloonjääminen ja elämänlaatu ovat edelleen alhaiset.

2. Innovaatio:

Ehdotamme etenevien HRPC-potilaiden hoitoa uudella yhdistelmällä 1. linjan hormonihoitoa (GnRH-analogeja) myrkyttömän ravintolisän kanssa fermentoidun vehnänalkioravinnon (FWGE) kanssa. Tämä ehdotus perustuu prekliinisiin tietoihin, jotka osoittavat hoito-ohjelman aktiivisuuden eturauhassyöpäsolulinjoissa ja eläinmalleissa. Lisäksi on aiempia raportteja muista sairauksista, kuten paksusuolen syövästä, jossa uuden hoidon lisääminen aiemmin epäonnistuneeseen hoitoon paransi potilaiden eloonjäämistä, elämänlaatua ja kliinisiä parametreja.

Fermentoidun vehnänalkiouutteen (FWGE) ominaisuudet Fermentoitua vehnänalkiouutetta, jossa on standardoitu monimutkainen molekyyliseos, kutsutaan nimellä FWGE. Tuote on valmistettu GMP-olosuhteissa, ja se on saatavana vesiliukoisena granulaattina, joka annetaan suun kautta.

Yhdiste on hyväksytty lääkeaineeksi syöpäpotilaille. Se on äskettäin luokiteltu Yhdysvalloissa GRAS:ksi (Generally Recognized as Safe), ja sitä käytetään täydentämään tavanomaisia ​​syöpähoitoja.

FWGE:n molekyylikohteita ovat poly(ADP-riboosi)polymeraasi (PARP), päähistoyhteensopivuuskompleksi (MHC) luokka I, transketolaasi (TK), ribonukleotidireduktaasi (RNR) ja solunsisäinen adheesiomolekyyli (ICAM) 1. Aktivoimalla kaspaasi-3:n alavirran proteaaseja FWGE-hoito johtaa PARP:n pilkkoutumiseen, mikä estää DNA:n korjaamisen syöpäsoluissa.

FWGE-hoito vähentää suurta histokompatibiliteettikompleksiluokkaa I (MHC-I) syöpäsoluissa. MHC-I:n alasäätely syöpäsoluissa johtaa lisääntyneeseen luonnollisten tappajasolujen (NK) aktiivisuuteen. NK-soluja pidetään syövän vastaisen immuunipuolustuksen ensimmäisenä rivinä.

TK on pelkistävän pentoosisyklin avainentsyymi. Syöpäsoluissa tämä sykli on vastuussa näiden solujen lisääntyneestä riboosimolekyylien tarpeesta, jotka ovat välttämättömiä nukleiinihappojen sokeriketjujen synteesiä varten. RNR-entsyymit, joita FWGE estää voimakkaasti, katalysoivat DNA-komponenttien synteesiä.

On tiedetty, että kasvain ei voi kasvaa halkaisijaltaan yli 2 mm, paitsi jos se kykenee syntetisoimaan omia verisuonia (angiogeneesiprosessi). Kasvainten verisuonista puuttuu ICAM-1-proteiini, joka on vastuussa syövänvastaisten immuunisolujen (esim. makrofagien) siirtymisen helpottamisesta verisuonten seinämien kautta kasvaimeen. FWGE-hoito lisää ICAM-1:n synteesiä.

Lisäksi FWGE:llä on laaja terapeuttinen ikkuna: Jotta voidaan havaita toksisuus (vaikutukset normaaleihin soluihin), tarvitaan yli 50 kertaa suurempi FWGE-annos kuin hoitoon suositeltu annos. Tämä erittäin positiivinen myrkyllisyysprofiili antaa laajan terapeuttisen ikkunan tämän tuotteen käyttökelpoisuudelle.

Äskettäin on myös osoitettu, että FWGE on vahva, mutta ei-selektiivinen syklo-oksigenaasien 1 ja 2 estäjä, joten tällä valmisteella on anti-inflammatorista aktiivisuutta.

Valmisteen on myös osoitettu indusoivan apoptoosia mahakarsinoomasoluissa.

FWGE:n edut:

• FWGE-valmiste on myrkytön ja turvallinen. Tämä on tärkeä näkökohta valittaessa pitkälle edenneiden syöpäpotilaiden hoitoa, jotka kärsivät huonosta suorituskyvystä ja siten huonosta elämänlaadusta.
• FWGE annetaan suun kautta.
• FWGE-valmisteella on laaja valikoima toimintatapoja monissa pahanlaatuisissa kasvaimissa.
• Tuote pystyy lisäämään luonnollisia immuunivasteita ja samalla vähentämään potilailla usein esiintyvää systeemistä tulehdusta.
• On odotettavissa, että FWGE, täydentämällä tavanomaisten hormonaalisten syöpähoitojen terapeuttista tehokkuutta, voisi estää taudin etenemistä, mikä pidentää potilaiden eloonjäämistä ja parantaa elämänlaatuparametreja.