Účinnost FWGE v kombinaci s hormonální terapií pro léčbu pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty

Pozadí a význam

1. Výzva:

   Rakovina prostaty je závažný celosvětový zdravotní problém a je dnes nejčastěji diagnostikovaným zhoubným nádorem u mužů. Ve Spojených státech je rakovina prostaty nejčastějším zhoubným nádorem zjištěným u mužů, který představuje více než 29 % všech diagnostikovaných nádorů a přibližně 13 % všech úmrtí na rakovinu. Téměř u každého šestého muže bude tato nemoc někdy v životě diagnostikována. Jen v roce 2003 bylo odhadem 221 000 mužů ve Spojených státech diagnostikováno s rakovinou prostaty. V roce 1999 bylo ve Spojených státech na rakovinu prostaty připsáno 37 000 úmrtí a v roce 2003 na tuto nemoc zemřelo více než 28 000 lidí. Hormonálně refrakterní karcinom prostaty (HRPC) je jedním z nejagresivnějších druhů rakoviny. Je to druhá příčina úmrtí souvisejících s rakovinou. Pacienti s lokalizovaným onemocněním mají možnost radiační terapie nebo radikální prostatektomie jako definitivní léčebné modality pro vyléčení onemocnění. Rakovina se však ve své metastatické formě vrací u 20-30 % těchto pacientů. Navíc přibližně 10 % pacientů s diagnózou onemocnění již má vzdálené metastázy, takže lokalizovaná léčba není relevantní. Primární léčbou pokročilého stavu rakoviny prostaty je androgenní deprivační terapie, která inhibuje produkci testosteronu, která usnadňuje růst nádoru prostaty. Androgenní deprivační terapie se podává buď chirurgickou kastrací, nebo léky, které blokují produkci testosteronu. Zatímco tato léčba je účinná u 85%-95% pacientů, doba odezvy trvá přibližně 12-24 měsíců, poté rakovina progreduje do androgen-necitlivého stadia. Buňky rakoviny prostaty nezávislé na androgenu progredují do metastatického onemocnění. U pacientů s hormonálně rezistentním karcinomem prostaty (HRPC) existují omezené možnosti léčby a medián doby přežití zřídka přesahuje jeden rok.

   Jakmile došlo k nezávislosti na androgenu, konvenční chemoterapie pro léčbu metastatického karcinomu vykázala u pacientů kromě toxických vedlejších účinků omezenou aktivitu. Zatímco se testují nové chemoterapeutické režimy a hormonální látky, přežití a kvalita života těchto pacientů s HRPC zůstává nízká.

2. inovace:

Navrhujeme léčit pacienty s progredující HRPC novou kombinací 1. linie hormonální terapie (analogy GnRH) s netoxickým doplňkem stravy fermentované výživou z pšeničných klíčků (FWGE). Tento návrh je založen na preklinických datech ukazujících aktivitu režimu v buněčných liniích rakoviny prostaty a na zvířecích modelech. Kromě toho existují předchozí zprávy týkající se jiných onemocnění, jako je rakovina tlustého střeva, kde přidání nové léčby k terapii, která dříve selhala, zlepšilo přežití pacientů, kvalitu života a klinické parametry.

Charakteristika fermentovaného extraktu z pšeničných klíčků (FWGE) Fermentovaný extrakt z pšeničných klíčků se standardizovanou komplexní směsí molekul se nazývá FWGE. Produkt se vyrábí za podmínek GMP a je dostupný jako ve vodě rozpustný granulát, který se podává orálně.

Sloučenina je schválena jako lékařská potravina pro pacienty s rakovinou. Nedávno byl v USA klasifikován jako GRAS (Generally Recognized as Safe) a používá se jako doplněk standardní protirakovinné léčby.

Mezi molekulární cíle FWGE patří poly (ADP-ribóza) polymeráza (PARP), hlavní histokompatibilní komplex (MHC) třídy I, transketoláza (TK), ribonukleotidreduktáza (RNR) a intracelulární adhezní molekula (ICAM) 1. Aktivací kaspázových-3 downstream proteáz vede léčba FWGE ke štěpení PARP, čímž se zabrání opravě DNA v rakovinných buňkách.

Léčba FWGE snižuje hlavní histokompatibilní komplex třídy I (MHC-I) v rakovinných buňkách. Snižování hladiny MHC-I v rakovinných buňkách vede ke zvýšené aktivitě přirozených zabíječů (NK) buněk. NK buňky jsou považovány za první linii protirakovinné imunitní obrany.

TK je klíčovým enzymem redukčního pentózového cyklu. V rakovinných buňkách je tento cyklus zodpovědný za zásobování těchto buněk zvýšenou potřebou molekul ribózy nezbytných pro syntézu cukerných řetězců nukleových kyselin. Enzymy RNR, které jsou silně inhibovány FWGE, katalyzují syntézu složek DNA.

Je známo, že nádor nemůže růst větší než 2 mm v průměru, pokud není schopen syntetizovat své vlastní krevní cévy (proces angiogeneze). Cévám v nádorech chybí protein ICAM-1, který je zodpovědný za usnadnění přenosu protirakovinných imunitních buněk (např. makrofágů) přes stěny cév do nádoru. Léčba FWGE zvyšuje syntézu ICAM-1.

Kromě toho má FWGE široké terapeutické okno: Aby bylo možné pozorovat jakoukoli toxicitu (účinky na normální buňky), je zapotřebí více než 50krát vyšší dávka FWGE, než je doporučená dávka pro terapii. Tento velmi pozitivní profil toxicity poskytuje široké terapeutické okno pro použitelnost tohoto produktu.

Nedávno se také ukázalo, že FWGE je silný, ale neselektivní inhibitor cyklooxygenáz 1 a 2, takže tento přípravek má protizánětlivou aktivitu.

Bylo také prokázáno, že přípravek indukuje apoptózu v buňkách karcinomu žaludku.

Výhody FWGE:

• Přípravek FWGE je netoxický a bezpečný. To slouží jako hlavní hledisko při jeho výběru pro léčbu pacientů s pokročilou rakovinou, kteří trpí nízkým výkonnostním stavem a následně mají špatnou kvalitu života.
• FWGE se podává ústně.
• Preparát FWGE vykazuje širokou škálu mechanismů působení na širokou škálu maligních nádorů.
• Produkt je schopen zvýšit přirozenou imunitní odpověď a zároveň snížit systémový zánět, který se u pacientů často vyskytuje.
• Předpokládá se, že FWGE, doplněním terapeutické účinnosti standardní hormonální protinádorové léčby, by mohla potlačit progresi onemocnění, a tím prodloužit přežití pacientů a zlepšit parametry kvality života.