Effekten av FWGE i kombinasjon med hormonbehandling for behandling av hormonrefraktære prostatakreftpasienter

Bakgrunn og betydning

1. Utfordringen:

   Prostatakreft er et stort verdensomspennende helseproblem og er den hyppigst diagnostiserte maligniteten hos menn i dag. I USA er prostatakreft den vanligste maligniteten hos menn og utgjør mer enn 29 % av all diagnostisert kreft og omtrent 13 % av alle kreftdødsfall. Nesten én av seks menn vil bli diagnostisert med sykdommen på et tidspunkt i livet. Bare i 2003 ble anslagsvis 221 000 menn i USA diagnostisert med prostatakreft. I 1999 ble 37 000 dødsfall tilskrevet prostatakreft i USA, og i 2003 døde mer enn 28 000 av sykdommen. Hormonrefraktær prostatakreft (HRPC) er en av de mest aggressive kreftformene. Det er den andre årsaken til kreftrelaterte dødsfall. Pasienter med lokalisert sykdom har muligheten til strålebehandling eller radikal prostatektomi som definitive behandlingsmodaliteter for å kurere sykdommen. Kreften kommer imidlertid tilbake i sin metastatiske form hos 20-30 % av disse pasientene. I tillegg har omtrent 10 % av pasientene diagnostisert med sykdommen allerede fjernmetastaser, noe som gjør lokalisert behandling irrelevant. Den primære behandlingen for den avanserte tilstanden av prostatakreft er androgen deprivasjonsterapi, for å hemme testosteronproduksjonen som letter prostatasvulstvekst. Androgen deprivasjonsterapi administreres enten ved kirurgisk kastrering eller av medisiner som blokkerer testosteronproduksjonen. Selv om denne behandlingen er effektiv hos 85%-95% av pasientene, varer responstiden omtrent i 12-24 måneder, hvoretter kreften går videre til sitt androgen-ufølsomme stadium. De androgenuavhengige prostatakreftcellene utvikler seg til metastatisk sykdom. Det finnes begrensede behandlingsmuligheter for pasienten med hormonrefraktær prostatakreft (HRPC), og median overlevelsestid overstiger sjelden ett år.

   Når androgenuavhengighet har oppstått, har konvensjonell kjemoterapi for behandling av metastatisk kreft vist begrenset aktivitet hos pasienter i tillegg til å forårsake toksiske bivirkninger. Mens nye kjemoterapeutiske regimer og hormonelle midler blir testet, er overlevelsen og livskvaliteten til disse HRPC-pasientene fortsatt lav.

2. Innovasjonen:

Vi foreslår å behandle progredierende HRPC-pasienter med en ny kombinasjon av 1. linje av hormonbehandling (GnRH-analoger) med det ikke-toksiske kosttilskuddet fermentert hvetekimnæring (FWGE). Dette forslaget er basert på prekliniske data som viser aktiviteten til kuren i prostatakreftcellelinjer og i dyremodeller. Videre er det tidligere rapporter om andre sykdommer som tykktarmskreft, der tillegg av en ny behandling til en terapi som tidligere hadde sviktet, forbedret pasientens overlevelse, livskvalitet og de kliniske parametrene.

Egenskapene til fermentert hvetekimekstrakt (FWGE) Fermentert hvetekimekstrakt med en standardisert kompleks blanding av molekyler kalles FWGE. Produktet er produsert under GMP-betingelser, og er tilgjengelig som et vannløselig granulat, som administreres oralt.

Stoffet er godkjent som medisinsk mat for kreftpasienter. Det har nylig blitt klassifisert i USA som GRAS (Generally Recognized as Safe), og brukes for å komplementere standard kreftbehandlinger.

De molekylære målene til FWGE inkluderer poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), major histocompatibility complex (MHC) klasse I, transketolase (TK), ribonukleotidreduktase (RNR) og intracellulært adhesjonsmolekyl (ICAM) 1. Ved å aktivere caspase-3 nedstrøms proteaser, resulterer FWGE-behandling i spaltning av PARP og forhindrer dermed DNA-reparasjon i kreftceller.

FWGE-behandling reduserer det store histokompatibilitetskompleks klasse I (MHC-I) i kreftceller. MHC-I nedregulering i kreftceller fører til økt aktivitet av naturlige drepeceller (NK). NK-celler regnes som den første linjen i immunforsvar mot kreft.

TK er nøkkelenzymet i den reduktive pentosesyklusen. I kreftceller er denne syklusen ansvarlig for å forsyne disse cellenes økte behov for ribosemolekyler som er nødvendige for syntese av sukkerkjedene til nukleinsyrene. RNR-enzymer, som er sterkt hemmet av FWGE, katalyserer syntesen av DNA-komponentene.

Det har vært kjent at en svulst ikke kan vokse seg større enn 2 mm i diameter bortsett fra hvis den er i stand til å syntetisere sine egne blodårer (angiogeneseprosess). Blodårene i svulster mangler proteinet ICAM-1, som er ansvarlig for å lette overføringen av kreftimmunceller (f.eks. makrofager) via karveggene inn i svulsten. FWGE-behandling øker syntesen av ICAM-1.

I tillegg har FWGE et bredt terapeutisk vindu: For å observere eventuell toksisitet (effekter på normale celler), er det nødvendig med mer enn 50 ganger høyere dosering av FWGE enn den anbefalte for terapi. Denne svært positive toksisitetsprofilen gir et bredt terapeutisk vindu for anvendeligheten til dette produktet.

Nylig har det også blitt vist at FWGE er en sterk, men ikke-selektiv inhibitor av cyklooksygenasene 1 og 2, og derfor har dette preparatet en anti-inflammatorisk aktivitet.

Preparatet har også vist seg å indusere apoptose i gastriske karsinomceller.

Fordeler med FWGE:

• FWGE-preparatet er ikke-giftig og trygt. Dette tjener som en viktig vurdering i utvalget for behandling av avanserte kreftpasienter som lider av lav ytelsesstatus og som følgelig har dårlig livskvalitet.
• FWGE administreres muntlig.
• FWGE-preparatet viser et bredt spekter av virkemåter, i et bredt spekter av ondartede svulster.
• Produktet er i stand til å øke den naturlige immunresponsen, samtidig som den reduserer den systemiske betennelsen som ofte er tilstede hos pasientene.
• Det er forventet at FWGE, ved å komplementere den terapeutiske effekten av standard hormonelle antikreftbehandlinger, kan undertrykke sykdomsprogresjon, og dermed forlenge pasientenes overlevelse og forbedre livskvalitetsparametere.