Effekten av FWGE i kombination med hormonbehandling för behandling av hormonrefraktära prostatacancerpatienter

Bakgrund och betydelse

1. Utmaningen:

   Prostatacancer är ett stort globalt hälsoproblem och är den vanligaste maligniteten hos män idag. I USA är prostatacancer den vanligaste maligniteten hos män och står för mer än 29 % av all diagnostiserad cancer och cirka 13 % av alla dödsfall i cancer. Nästan en av sex män kommer att få diagnosen sjukdomen någon gång i livet. Bara under 2003 diagnostiserades uppskattningsvis 221 000 män i USA med prostatacancer. 1999 tillskrevs 37 000 dödsfall till prostatacancer i USA, och 2003 dog mer än 28 000 av sjukdomen. Hormonrefraktär prostatacancer (HRPC) är en av de mest aggressiva cancerformerna. Det är den andra rankade orsaken till cancerrelaterade dödsfall. Patienter med lokaliserad sjukdom har möjlighet till strålbehandling eller radikal prostatektomi som definitiva behandlingsmetoder för att bota sjukdomen. Men cancern återkommer i sin metastaserande form hos 20-30% av dessa patienter. Dessutom har cirka 10 % av patienterna som diagnostiserats med sjukdomen redan avlägsna metastaser, vilket gör lokal terapi irrelevant. Den primära behandlingen för det avancerade tillståndet av prostatacancer är androgen-deprivationsterapi, för att hämma testosteronproduktionen som underlättar prostatatumörtillväxt. Behandling med androgenbrist ges antingen genom kirurgisk kastration eller med mediciner som blockerar testosteronproduktionen. Även om denna behandling är effektiv hos 85%-95% av patienterna, varar svarstiden i ungefär 12-24 månader, varefter cancern fortsätter till sitt androgenokänsliga stadium. De androgenoberoende prostatacancercellerna utvecklas till metastaserande sjukdom. Begränsade behandlingsalternativ finns för patienten med hormonrefraktär prostatacancer (HRPC), och medianöverlevnadstiden överstiger sällan ett år.

   När väl androgenoberoende har inträffat har konventionell kemoterapi för behandling av metastaserande cancer visat begränsad aktivitet hos patienter förutom att orsaka toxiska biverkningar. Medan nya kemoterapeutiska kurer och hormonella medel testas, är överlevnaden och livskvaliteten för dessa HRPC-patienter fortfarande låg.

2. Innovationen:

Vi föreslår att behandla fortskridande HRPC-patienter med en ny kombination av första linjens hormonbehandling (GnRH-analoger) med det giftfria kosttillskottet fermenterad vetegroddsnäring (FWGE). Detta förslag är baserat på prekliniska data som visar aktiviteten hos kuren i prostatacancercellinjer och i djurmodeller. Vidare finns det tidigare rapporter om andra sjukdomar som tjocktarmscancer, där tillägg av en ny behandling till en terapi som tidigare misslyckats, förbättrade patientens överlevnad, livskvalitet och de kliniska parametrarna.

Egenskaperna för fermenterat vetegroddsextrakt (FWGE) Fermenterat vetegroddsextrakt med en standardiserad komplex blandning av molekyler kallas FWGE. Produkten tillverkas under GMP-förhållanden och är tillgänglig som ett vattenlösligt granulat, som administreras oralt.

Substansen är godkänd som medicinskt livsmedel för cancerpatienter. Det har nyligen klassificerats i USA som GRAS (Generally Recognized as Safe) och används som komplement till standardbehandlingar mot cancer.

De molekylära målen för FWGE inkluderar poly (ADP-ribos) polymeras (PARP), major histocompatibility complex (MHC) klass I, transketolas (TK), ribonukleotidreduktas (RNR) och intracellulär adhesionsmolekyl (ICAM) 1. Genom att aktivera kaspas-3 nedströms proteaser resulterar FWGE-behandling i klyvning av PARP, vilket förhindrar DNA-reparation i cancerceller.

FWGE-behandling minskar betydande histokompatibilitetskomplex klass I (MHC-I) i cancerceller. MHC-I nedreglering i cancerceller leder till en ökad aktivitet av naturliga mördarceller (NK). NK-celler anses vara den första linjen i immunförsvaret mot cancer.

TK är nyckelenzymet i den reduktiva pentoscykeln. I cancerceller är denna cykel ansvarig för att tillgodose dessa cellers ökade behov av ribosmolekyler som är nödvändiga för syntesen av sockerkedjorna i nukleinsyrorna. RNR-enzymer, som är starkt hämmade av FWGE, katalyserar syntesen av DNA-komponenterna.

Det har varit känt att en tumör inte kan bli större än 2 mm i diameter förutom om den kan syntetisera sina egna blodkärl (angiogenesprocess). Blodkärlen i tumörer saknar proteinet ICAM-1, som är ansvarigt för att underlätta överföringen av anticancerimmunceller (t.ex. makrofager) via kärlens väggar in i tumören. FWGE-behandling ökar syntesen av ICAM-1.

Dessutom har FWGE ett brett terapeutiskt fönster: För att observera eventuell toxicitet (effekter på normala celler) behövs mer än 50 gånger högre dos av FWGE än den rekommenderade för terapi. Denna mycket positiva toxicitetsprofil ger ett brett terapeutiskt fönster för användbarheten av denna produkt.

Nyligen har det också visats att FWGE är en stark men icke-selektiv hämmare av cyklooxygenaserna 1 och 2, så denna beredning har en antiinflammatorisk aktivitet.

Preparatet har också visat sig inducera apoptos i gastriska karcinomceller.

Fördelar med FWGE:

• FWGE-preparatet är giftfritt och säkert. Detta tjänar som en viktig faktor vid valet av behandling av avancerade cancerpatienter som lider av låg prestationsstatus och följaktligen har en dålig livskvalitet.
• FWGE administreras oralt.
• FWGE-preparatet uppvisar ett brett spektrum av verkningssätt, i ett brett spektrum av maligna tumörer.
• Produkten kan öka det naturliga immunsvaret, samtidigt som den minskar den systemiska inflammationen som ofta finns hos patienterna.
• Det förväntas att FWGE, genom att komplettera den terapeutiska effekten av de vanliga hormonella anticancerbehandlingarna, skulle kunna undertrycka sjukdomsprogression och därmed förlänga patienternas överlevnad och förbättra livskvalitetsparametrarna.