Genetische testen of klinische beoordeling bij het bepalen van de behoefte aan chemotherapie bij vrouwen met borstkanker waarbij niet meer dan 3 lymfeklieren betrokken zijn (MINDACT)

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Vergelijk een moleculaire profileringsbenadering (signatuur van 70 genen) versus gebruikelijke klinische beoordeling bij het toewijzen van adequate risicocategorieën (en de noodzaak om adjuvante chemotherapie te krijgen of niet) aan borstkankerpatiënten met 0-3 positieve lymfeklieren.
• Vergelijk de werkzaamheid en toxiciteit op lange termijn van docetaxel en capecitabine versus standaard op anthracycline gebaseerde chemotherapieregimes bij deze patiënten.
• Bepaal de beste endocriene behandelingsstrategie (d.w.z. letrozol gedurende 7 jaar vs sequentiële tamoxifen gedurende 2 jaar gevolgd door letrozol gedurende 5 jaar) bij deze patiënten.

Ondergeschikt

• Vergelijk zowel relatieve (hazard ratio) als absolute (percentage na 5 jaar) werkzaamheid van deze regimes, in termen van ziektevrije overleving (DFS), metastasevrije overleving op afstand (DMFS) en algehele overleving (OS) bij deze patiënten .
• Bepaal algemene schattingen van de werkzaamheid (DFS, DMFS, OS) voor elke behandelingsstrategie volgens de klinisch-pathologische prognose en de moleculaire prognose bij deze patiënten.
• Schat het percentage patiënten dat chemotherapie krijgt per prognostische methode.
• Identificeer voorspellende genexpressieprofielen van klinische respons/resistentie tegen chemotherapie op basis van anthracycline en docetaxel-capecitabine bij deze patiënten.
• Vergelijk nieuwe handtekeningen van genexpressie die de klinische respons voorspellen bij patiënten die worden behandeld met sequentiële tamoxifen-letrozol versus alleen letrozol.
• Vergelijk de OS-verdelingen bij patiënten die met deze regimes werden behandeld.
• Vergelijk de vroege en late toxiciteit van deze regimes bij deze patiënten.
• Evalueer het succes of falen van adjuvante endocriene behandeling in de subgroep van postmenopauzale patiënten met een hormoongevoelige ziekte.
• Vergelijk het veiligheidsprofiel van deze twee endocriene therapieregimes bij deze patiënten.

OVERZICHT: Dit is een gedeeltelijk gerandomiseerde, open-label, prospectieve, multicenter studie.

Patiënten met zowel een klinisch hoog risico (CHR) als een genomische hoog risico (GHR) ziekte krijgen chemotherapie toegewezen. Patiënten met zowel een klinisch laag risico (CLR) als een genomisch laag risico (GLR) krijgen geen chemotherapie. Patiënten met een discordant risico tussen de 2 besluitvormingsinstrumenten (standaard klinisch-pathologische criteria versus criteria met 70 genen) worden gerandomiseerd om al dan niet chemotherapie te krijgen. Patiënten met HER-2-positieve tumoren die beide methodes niet overeenstemmen en gerandomiseerd werden naar geen chemotherapie, kunnen alleen adjuvante trastuzumab krijgen of met adjuvante endocriene therapie (indien hormoonreceptorpositief), indien beslist door de behandelend arts. Patiënten met HER-2-positieve tumoren die volgens beide methoden als laag-risico worden geclassificeerd, kunnen alleen adjuvante trastuzumab krijgen of met adjuvante endocriene therapie (indien hormoonreceptorpositief), indien de behandelend arts beslist en er geen problemen zijn voor de vergoeding van trastuzumab in het behandelplan van de onderzoeker. land.

• Chemotherapie: Patiënten zijn gestratificeerd volgens deelnemend centrum, risicogroep (GHR/CLR versus GLR/CHR), hormoonreceptorstatus (oestrogeenreceptor [ER] positief en/of progesteronreceptor [PR] positief versus ER en PR negatief), leeftijd ( < 50 jaar versus ten minste 50 jaar), HER2/neu-status (positief versus negatief versus onbekend), methode van axillaire evaluatie (alleen schildwacht versus dissectie) en type operatie (mastectomie versus quadrantectomie/tumorectomie). Als PR onbekend is, wordt de patiënt gestratificeerd naar de hormoonreceptor (HR)-negatieve groep als ER negatief is, en naar de HR-positieve groep als ER positief is.

Er vonden drie randomisaties plaats:

• Eén randomisatie op de dissonante groepen (waarbij het klinische risico niet overeenkwam met het genomische risico) bij de behandelingsbeslissing (R-T).
• Eén randomisatie voor patiënten die in aanmerking komen voor chemotherapie (R-C): randomisatie tussen op anthracycline gebaseerde chemotherapie en taxaan/capecitabine-chemotherapie.
• Eén randomisatie voor patiënten die in aanmerking komen voor endocriene therapie (R-E): randomisatie tussen 2 jaar tamoxifen gevolgd door 5 jaar letrozol en 7 jaar letrozol.

Voor de randomisatie van de behandelingsbeslissing zullen patiënten bij wie beide methoden disharmonisch zijn, worden gerandomiseerd (R-T) tussen besluitvorming over chemotherapie volgens klinische criteria (met behulp van Adjuvant! Online) of chemotherapie-besluitvorming volgens genomische prognose met behulp van de 70-genensignatuur.

Voor de randomisatie van chemotherapie worden patiënten gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.

• Arm I (gebaseerd op antracycline): Patiënten kunnen 1 van de volgende schema's krijgen*:

  • FEC 100: Patiënten krijgen fluorouracil IV, epirubicinehydrochloride IV en cyclofosfamide IV op dag 1. De behandeling wordt elke 3 weken herhaald gedurende 6 kuren.
  • Canadese CEF: Patiënten krijgen oraal cyclofosfamide op dag 1-14 (of IV op dag 1 en 8) en epirubicinehydrochloride IV en fluorouracil IV op dag 1 en 8. De behandeling wordt elke 4 weken herhaald gedurende 6 kuren.
  • CAF: Patiënten krijgen cyclofosfamide IV, doxorubicinehydrochloride IV en fluorouracil IV op dag 1. De behandeling wordt elke 4 weken herhaald gedurende 6 kuren.
  • FAC: Patiënten krijgen cyclofosfamide IV en doxorubicinehydrochloride IV op dag 1 en fluorouracil IV op dag 1 en 8. De behandeling wordt elke 3 weken herhaald gedurende 6 kuren.
  • E-CMF: Patiënten krijgen epirubicinehydrochloride IV op dag 1. De behandeling wordt elke 3 weken herhaald gedurende 4 kuren. Patiënten krijgen vervolgens cyclofosfamide IV, methotrexaat IV en fluorouracil IV op dag 1 en 8. De behandeling wordt elke 4 weken herhaald gedurende 4 kuren.

OPMERKING: *Patiënten die randomisatie weigeren, kunnen worden behandeld met een ander chemotherapieregime en toch in het onderzoek worden opgenomen.

• Arm II (docetaxel en capecitabine): Patiënten krijgen docetaxel IV gedurende 1 uur op dag 1 en tweemaal daags oraal capecitabine op dag 1-14. De behandeling wordt elke 3 weken herhaald gedurende 6 kuren.

Voor de randomisatie van endocriene therapie (alle postmenopauzale en sommige premenopauzale** patiënten met hormoongevoelige tumoren***): Patiënten zijn gestratificeerd volgens deelnemend centrum, risicogroep (GHR/CHR versus GHR/CLR versus GLR/CHR versus GLR/ CLR), adjuvante chemotherapie (geen versus niet-gerandomiseerde versus arm I versus arm II), endocriene gevoeligheid (zowel ER- als PR-positief versus ER- of PR-positief), leeftijd (< 50 jaar versus ten minste 50 jaar), HER2/neu-status ( positief versus negatief versus onbekend), methode van okselevaluatie (alleen schildwacht versus dissectie) en type operatie (mastectomie versus quadrantectomie/tumorectomie). Als PR onbekend is, wordt de patiënt gestratificeerd naar de HR-negatieve groep als ER negatief is, en naar de HR-positieve groep als ER positief is.

De therapie begint na een eerdere operatie bij patiënten die geen chemotherapie hebben gekregen en na chemotherapie bij degenen die dat wel hebben gekregen. Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.

• Arm I: Patiënten krijgen oraal tamoxifencitraat eenmaal daags gedurende 2 jaar. Patiënten krijgen vervolgens oraal letrozol eenmaal daags gedurende 5 jaar.
• Arm II: Patiënten krijgen oraal letrozol eenmaal daags gedurende 7 jaar. OPMERKING: *De eerste dosis van de endocriene therapie moet binnen 4 weken na de randomisatiedatum (R-E) worden toegediend. Als de behandeling niet binnen 300 dagen na de definitieve operatie is gestart, komt de patiënt niet meer in aanmerking voor gerandomiseerde endocriene therapie.

OPMERKING: **Vrouwen in de premenopauze (< 50 jaar) moeten een adequate ovariële onderdrukking ondergaan (gonadotropine releasing hormoon, bilaterale ovariëctomie of bilaterale ovariële bestraling).

OPMERKING: ***Patiënten die hormoongevoelige tumoren hebben maar randomisatie weigeren, moeten standaard endocriene therapie krijgen en mogen in studie blijven.

Na afronding van de studiebehandeling worden patiënten jaarlijks gedurende ten minste 15 jaar gevolgd.

DEFINITIEVE ACCRUAL: Er zijn in totaal 6.694 patiënten verzameld voor deze studie.