Teste genético ou avaliação clínica para determinar a necessidade de quimioterapia em mulheres com câncer de mama que envolve não mais do que 3 linfonodos (MINDACT)

OBJETIVOS:

primário

• Comparar uma abordagem de perfil molecular (assinatura de 70 genes) versus avaliação clínica usual na atribuição de categorias de risco adequadas (e a necessidade de receber quimioterapia adjuvante ou não) para pacientes com câncer de mama com 0-3 linfonodos positivos.
• Comparar a eficácia e as toxicidades a longo prazo de docetaxel e capecitabina versus esquemas de quimioterapia padrão baseados em antraciclina nesses pacientes.
• Determinar a melhor estratégia de tratamento endócrino (ou seja, letrozol por 7 anos versus tamoxifeno sequencial por 2 anos seguido de letrozol por 5 anos) nesses pacientes.

Secundário

• Compare a eficácia relativa (taxa de risco) e absoluta (porcentagem em 5 anos) desses regimes, em termos de sobrevida livre de doença (DFS), sobrevida livre de metástase distante (DMFS) e sobrevida global (OS), nesses pacientes .
• Determinar estimativas gerais de eficácia (DFS, DMFS, OS) para cada estratégia de tratamento de acordo com o prognóstico clínico-patológico e prognóstico molecular nesses pacientes.
• Estime a porcentagem de pacientes recebendo quimioterapia por cada método prognóstico.
• Identificar perfis preditivos de expressão gênica de resposta clínica/resistência à quimioterapia à base de antraciclina e docetaxel-capecitabina nesses pacientes.
• Comparar novas assinaturas de expressão gênica predizendo resposta clínica em pacientes tratados com tamoxifeno-letrozol sequencial versus letrozol sozinho.
• Compare as distribuições OS em pacientes tratados com esses regimes.
• Compare as toxicidades precoce e tardia desses regimes nesses pacientes.
• Avaliar o sucesso ou falha do tratamento endócrino adjuvante no subgrupo de pacientes na pós-menopausa com doença endócrina responsiva.
• Compare o perfil de segurança desses dois regimes de terapia endócrina nesses pacientes.

ESBOÇO: Este é um estudo parcialmente randomizado, aberto, prospectivo e multicêntrico.

Pacientes com doença de alto risco clínico (CHR) e de alto risco genômico (GHR) são designados para receber quimioterapia. Pacientes com doença de baixo risco clínico (CLR) e doença genômica de baixo risco (GLR) não recebem quimioterapia. Pacientes com risco discordante entre as 2 ferramentas de tomada de decisão (critérios clínico-patológicos padrão versus critérios de assinatura de 70 genes) são randomizados para receber quimioterapia ou não. Pacientes com tumores HER-2 positivos que têm ambos os métodos discordantes e foram randomizados para não receber quimioterapia, podem receber trastuzumabe adjuvante sozinho ou com terapia endócrina adjuvante (se receptor hormonal positivo), se decidido pelo médico assistente. Pacientes com tumores HER-2 positivos classificados como de baixo risco por ambos os métodos podem receber trastuzumabe adjuvante sozinho ou com terapia endócrina adjuvante (se receptor hormonal positivo), se decidido pelo médico assistente e se não houver problemas para o reembolso do trastuzumabe no relatório do investigador país.

• Quimioterapia: Os pacientes são estratificados de acordo com o centro participante, grupo de risco (GHR/CLR vs GLR/CHR), status do receptor hormonal (receptor de estrogênio [ER] positivo e/ou receptor de progesterona [PR] positivo vs ER e PR negativo), idade ( < 50 anos vs pelo menos 50 anos), estado HER2/neu (positivo vs negativo vs desconhecido), método de avaliação axilar (apenas sentinela vs dissecção) e tipo de cirurgia (mastectomia vs quadrantectomia/tumorectomia). Caso a RP seja desconhecida, o paciente será estratificado para o grupo receptor hormonal (HR) negativo se ER for negativo, e para o grupo HR positivo se ER for positivo.

Três randomizações ocorreram:

• Uma randomização nos grupos discordantes (onde o risco clínico não correspondia ao risco genômico) na decisão do tratamento (R-T).
• Uma randomização para pacientes candidatos à quimioterapia (R-C): randomização entre quimioterapia baseada em antraciclina e quimioterapia com taxano/capecitabina.
• Uma randomização para pacientes candidatos à terapia endócrina (R-E): randomização entre 2 anos de tamoxifeno seguido por 5 anos de letrozol e 7 anos de letrozol.

Para a randomização da decisão de tratamento, os pacientes para os quais ambos os métodos são discordantes serão randomizados (R-T) entre quimioterapia e tomada de decisão de acordo com critérios clínicos (usando Adjuvant! Online) ou tomada de decisões de quimioterapia de acordo com o prognóstico genômico usando a assinatura de 70 genes.

Para a randomização da quimioterapia, os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.

• Braço I (baseado em antraciclina): Os pacientes podem receber 1 dos seguintes regimes*:

  • FEC 100: Os pacientes recebem fluorouracila IV, cloridrato de epirrubicina IV e ciclofosfamida IV no dia 1. O tratamento é repetido a cada 3 semanas por 6 cursos.
  • CEF canadense: Os pacientes recebem ciclofosfamida oral nos dias 1-14 (ou IV nos dias 1 e 8) e cloridrato de epirrubicina IV e fluoruracil IV nos dias 1 e 8. O tratamento é repetido a cada 4 semanas por 6 ciclos.
  • CAF: Os pacientes recebem ciclofosfamida IV, cloridrato de doxorrubicina IV e fluoruracila IV no dia 1. O tratamento é repetido a cada 4 semanas por 6 cursos.
  • FAC: Os pacientes recebem ciclofosfamida IV e cloridrato de doxorrubicina IV no dia 1 e fluoruracil IV nos dias 1 e 8. O tratamento é repetido a cada 3 semanas por 6 ciclos.
  • E-CMF: Os pacientes recebem cloridrato de epirrubicina IV no dia 1. O tratamento é repetido a cada 3 semanas por 4 cursos. Os pacientes então recebem ciclofosfamida IV, metotrexato IV e fluorouracil IV nos dias 1 e 8. O tratamento é repetido a cada 4 semanas por 4 ciclos.

NOTA: *Os pacientes que recusarem a randomização podem ser tratados com outro regime de quimioterapia e ainda assim ser incluídos no estudo.

• Braço II (docetaxel e capecitabina): Os pacientes recebem docetaxel IV durante 1 hora no dia 1 e capecitabina oral duas vezes ao dia nos dias 1-14. O tratamento é repetido a cada 3 semanas por 6 cursos.

Para a randomização da terapia endócrina (todos os pacientes na pós-menopausa e alguns na pré-menopausa** que têm tumores responsivos ao sistema endócrino***): Os pacientes são estratificados de acordo com o centro participante, grupo de risco (GHR/CHR vs GHR/CLR vs GLR/CHR vs GLR/ CLR), quimioterapia adjuvante (não versus não randomizada versus braço I versus braço II), sensibilidade endócrina (tanto ER quanto PR positivo versus ER ou PR positivo), idade (< 50 anos versus pelo menos 50 anos), status HER2/neu ( positivo vs negativo vs desconhecido), método de avaliação axilar (apenas sentinela vs dissecção) e tipo de cirurgia (mastectomia vs quadrantectomia/tumorectomia). Caso a RP seja desconhecida, o paciente será estratificado para o grupo HR negativo se ER for negativo, e para o grupo HR positivo se ER for positivo.

A terapia começa após cirurgia prévia em pacientes que não receberam quimioterapia e após quimioterapia naqueles que receberam. Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.

• Braço I: Os pacientes recebem citrato de tamoxifeno oral uma vez ao dia por 2 anos. Os pacientes então recebem letrozol oral uma vez ao dia por 5 anos.
• Braço II: Os pacientes recebem letrozol oral uma vez ao dia por 7 anos. NOTA: *A primeira dose de terapia endócrina deve ser administrada dentro de 4 semanas após a data de randomização (R-E). Se o tratamento não for iniciado dentro de 300 dias após a cirurgia definitiva, o paciente torna-se inelegível para terapia endócrina randomizada.

NOTA: **Mulheres na pré-menopausa (< 50 anos) devem ser submetidas a supressão ovariana adequada (hormônio liberador de gonadotropina, ooforectomia bilateral ou radiação ovariana bilateral).

NOTA: ***Pacientes com tumores responsivos ao sistema endócrino, mas que recusam a randomização, devem receber terapia endócrina padrão e podem permanecer no estudo.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados anualmente por pelo menos 15 anos.

ACRESCIMENTO FINAL: Um total de 6.694 pacientes foram acumulados para este estudo.