Test genetici o valutazione clinica per determinare la necessità di chemioterapia nelle donne con cancro al seno che coinvolge non più di 3 linfonodi (MINDACT)

OBIETTIVI:

Primario

• Confronta un approccio di profilazione molecolare (firma di 70 geni) rispetto alla normale valutazione clinica nell'assegnazione di categorie di rischio adeguate (e la necessità di ricevere o meno chemioterapia adiuvante) a pazienti con carcinoma mammario con 0-3 linfonodi positivi.
• Confrontare l'efficacia e la tossicità a lungo termine di docetaxel e capecitabina rispetto ai regimi chemioterapici standard a base di antracicline in questi pazienti.
• Determinare la migliore strategia di trattamento endocrino (cioè, letrozolo per 7 anni vs tamoxifene sequenziale per 2 anni seguito da letrozolo per 5 anni) in questi pazienti.

Secondario

• Confrontare l'efficacia relativa (rapporto di rischio) e assoluta (percentuale a 5 anni) di questi regimi, in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS), sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) e sopravvivenza globale (OS), in questi pazienti .
• Determinare le stime complessive di efficacia (DFS, DMFS, OS) per ciascuna strategia di trattamento in base alla prognosi clinico-patologica e alla prognosi molecolare in questi pazienti.
• Stimare la percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia per ciascun metodo prognostico.
• Identificare i profili predittivi di espressione genica della risposta/resistenza clinica alla chemioterapia a base di antracicline e docetaxel-capecitabina in questi pazienti.
• Confronta le nuove firme di espressione genica che prevedono la risposta clinica nei pazienti trattati con tamoxifene-letrozolo sequenziale rispetto al solo letrozolo.
• Confrontare le distribuzioni di OS nei pazienti trattati con questi regimi.
• Confronta le tossicità precoci e tardive di questi regimi in questi pazienti.
• Valutare il successo o il fallimento del trattamento endocrino adiuvante nel sottogruppo di pazienti in postmenopausa con malattia endocrino-responsiva.
• Confrontare il profilo di sicurezza di questi due regimi di terapia endocrina in questi pazienti.

SCHEMA: Questo è uno studio parzialmente randomizzato, in aperto, prospettico, multicentrico.

I pazienti con malattia sia clinica ad alto rischio (CHR) che genomica ad alto rischio (GHR) sono assegnati a ricevere la chemioterapia. I pazienti con malattia sia clinica a basso rischio (CLR) che genomica a basso rischio (GLR) non ricevono chemioterapia. I pazienti con rischio discordante tra i 2 strumenti decisionali (criteri clinico-patologici standard vs criteri di firma di 70 geni) sono randomizzati per ricevere o meno la chemioterapia. I pazienti con tumori HER-2 positivi che hanno entrambi i metodi discordanti e sono stati randomizzati a nessuna chemioterapia, possono ricevere trastuzumab adiuvante da solo o con terapia endocrina adiuvante (se positivo al recettore ormonale), se deciso dal medico curante. I pazienti con tumori HER-2 positivi classificati a basso rischio con entrambi i metodi possono ricevere trastuzumab adiuvante da solo o con terapia endocrina adiuvante (se recettore ormonale positivo), se deciso dal medico curante e se non esistono problemi per il rimborso di trastuzumab nel giudizio dello sperimentatore nazione.

• Chemioterapia: i pazienti sono stratificati in base al centro partecipante, gruppo di rischio (GHR/CLR vs GLR/CHR), stato del recettore ormonale (recettore degli estrogeni [ER] positivo e/o recettore del progesterone [PR] positivo vs ER e PR negativo), età ( < 50 anni vs almeno 50 anni), stato HER2/neu (positivo vs negativo vs sconosciuto), metodo di valutazione ascellare (solo sentinella vs dissezione) e tipo di intervento chirurgico (mastectomia vs quadrantectomia/tumorectomia). Nel caso in cui il PR non sia noto, il paziente verrà stratificato nel gruppo negativo del recettore ormonale (HR) se ER è negativo e nel gruppo HR positivo se ER è positivo.

Sono state effettuate tre randomizzazioni:

• Una randomizzazione sui gruppi discordanti (in cui il rischio clinico non corrispondeva al rischio genomico) nella decisione terapeutica (R-T).
• Una randomizzazione per i pazienti candidati alla chemioterapia (R-C): randomizzazione tra chemioterapia a base di antracicline e chemioterapia con taxani/capecitabina.
• Una randomizzazione per i pazienti candidati alla terapia endocrina (R-E): randomizzazione tra 2 anni di tamoxifene seguiti da 5 anni di letrozolo e 7 anni di letrozolo.

Per la randomizzazione della decisione terapeutica, i pazienti per i quali entrambi i metodi sono discordanti saranno randomizzati (R-T) tra il processo decisionale chemioterapico in base a criteri clinici (utilizzando l'adiuvante! online) o il processo decisionale chemioterapico in base alla prognosi genomica utilizzando la firma di 70 geni.

Per la randomizzazione della chemioterapia, i pazienti vengono randomizzati a 1 braccio di trattamento su 2.

• Braccio I (a base di antracicline): i pazienti possono ricevere 1 dei seguenti regimi*:

  • FEC 100: i pazienti ricevono fluorouracile IV, epirubicina cloridrato IV e ciclofosfamide IV il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 3 settimane per 6 corsi.
  • CEF canadese: i pazienti ricevono ciclofosfamide orale nei giorni 1-14 (o IV nei giorni 1 e 8) e epirubicina cloridrato IV e fluorouracile IV nei giorni 1 e 8. Il trattamento si ripete ogni 4 settimane per 6 cicli.
  • CAF: i pazienti ricevono ciclofosfamide IV, doxorubicina cloridrato IV e fluorouracile IV il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 4 settimane per 6 corsi.
  • FAC: i pazienti ricevono ciclofosfamide IV e doxorubicina cloridrato IV il giorno 1 e fluorouracile IV nei giorni 1 e 8. Il trattamento si ripete ogni 3 settimane per 6 cicli.
  • E-CMF: i pazienti ricevono epirubicina cloridrato IV il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 3 settimane per 4 cicli. I pazienti ricevono quindi ciclofosfamide IV, metotrexato IV e fluorouracile IV nei giorni 1 e 8. Il trattamento si ripete ogni 4 settimane per 4 cicli.

NOTA: *I pazienti che rifiutano la randomizzazione possono essere trattati con un altro regime chemioterapico ed essere comunque inclusi nello studio.

• Braccio II (docetaxel e capecitabina): i pazienti ricevono docetaxel IV per 1 ora il giorno 1 e capecitabina orale due volte al giorno nei giorni 1-14. Il trattamento si ripete ogni 3 settimane per 6 corsi.

Per la randomizzazione della terapia endocrina (tutte le pazienti in postmenopausa e alcune in premenopausa** con tumori endocrino-responsivi***): le pazienti sono stratificate in base al centro partecipante, al gruppo di rischio (GHR/CHR vs GHR/CLR vs GLR/CHR vs GLR/ CLR), chemioterapia adiuvante (no vs non randomizzata vs braccio I vs braccio II), sensibilità endocrina (sia ER che PR positivi vs ER o PR positivi), età (< 50 anni vs almeno 50 anni), stato HER2/neu ( positivo vs negativo vs sconosciuto), metodo di valutazione ascellare (solo sentinella vs dissezione) e tipo di intervento chirurgico (mastectomia vs quadrantectomia/tumorectomia). Nel caso in cui PR non sia noto, il paziente verrà stratificato nel gruppo HR negativo se ER è negativo e nel gruppo HR positivo se ER è positivo.

La terapia inizia dopo un precedente intervento chirurgico nei pazienti che non hanno ricevuto la chemioterapia e dopo la chemioterapia in quelli che l'hanno ricevuta. I pazienti sono randomizzati a 1 dei 2 bracci di trattamento.

• Braccio I: i pazienti ricevono tamoxifene citrato orale una volta al giorno per 2 anni. I pazienti ricevono quindi letrozolo orale una volta al giorno per 5 anni.
• Braccio II: i pazienti ricevono letrozolo orale una volta al giorno per 7 anni. NOTA: *La prima dose di terapia endocrina deve essere somministrata entro 4 settimane dalla data di randomizzazione (R-E). Se il trattamento non è iniziato entro 300 giorni dall'intervento definitivo, il paziente diventa non idoneo alla terapia endocrina randomizzata.

NOTA: **Le donne in premenopausa (<50 anni) devono sottoporsi a un'adeguata soppressione ovarica (ormone di rilascio delle gonadotropine, ovariectomia bilaterale o radioterapia ovarica bilaterale).

NOTA: ***I pazienti che hanno tumori endocrino-responsivi ma rifiutano la randomizzazione dovrebbero ricevere una terapia endocrina standard e possono rimanere nello studio.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti annualmente per almeno 15 anni.

ACCUMULO FINALE: un totale di 6.694 pazienti sono stati accumulati per questo studio.