Badania genetyczne lub ocena kliniczna w określaniu konieczności chemioterapii u kobiet z rakiem piersi, który obejmuje nie więcej niż 3 węzły chłonne (MINDACT)

CELE:

Podstawowy

• Porównanie podejścia polegającego na profilowaniu molekularnym (sygnatura 70 genów) ze zwykłą oceną kliniczną w przypisywaniu odpowiednich kategorii ryzyka (oraz konieczności otrzymania uzupełniającej chemioterapii lub nie) pacjentkom z rakiem piersi z 0-3 zajętymi węzłami chłonnymi.
• Porównanie skuteczności i długoterminowej toksyczności docetakselu i kapecytabiny ze standardowymi schematami chemioterapii opartymi na antracyklinach u tych pacjentów.
• Określ najlepszą strategię leczenia hormonalnego (tj. letrozol przez 7 lat vs sekwencyjny tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 5 lat) u tych pacjentek.

Wtórny

• Porównaj zarówno względną (współczynnik ryzyka), jak i bezwzględną (procent po 5 latach) skuteczność tych schematów pod względem przeżycia wolnego od choroby (DFS), przeżycia wolnego od odległych przerzutów (DMFS) i przeżycia całkowitego (OS) u tych pacjentów .
• Określić ogólne szacunki skuteczności (DFS, DMFS, OS) dla każdej strategii leczenia zgodnie z rokowaniem kliniczno-patologicznym i rokowaniem molekularnym u tych pacjentów.
• Oszacuj odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię według każdej metody prognostycznej.
• Zidentyfikować predykcyjne profile ekspresji genów odpowiedzi klinicznej/oporności na chemioterapię opartą na antracyklinach i docetakselu-kapecytabinie u tych pacjentów.
• Porównaj nowe sygnatury ekspresji genów przewidujące odpowiedź kliniczną u pacjentów leczonych sekwencyjnym leczeniem tamoksyfenem-letrozolem z samym letrozolem.
• Porównaj dystrybucje OS u pacjentów leczonych tymi schematami.
• Porównaj wczesną i późną toksyczność tych schematów u tych pacjentów.
• Oceń powodzenie lub niepowodzenie adjuwantowego leczenia hormonalnego w podgrupie pacjentek po menopauzie z chorobą endokrynologiczną.
• Porównaj profil bezpieczeństwa tych dwóch schematów terapii hormonalnej u tych pacjentów.

ZARYS: Jest to częściowo randomizowane, otwarte, prospektywne, wieloośrodkowe badanie.

Pacjenci zarówno z kliniczną chorobą wysokiego ryzyka (CHR), jak i genomową chorobą wysokiego ryzyka (GHR) są przypisywani do chemioterapii. Pacjenci z chorobą zarówno kliniczną niskiego ryzyka (CLR), jak i genomowego niskiego ryzyka (GLR) nie otrzymują chemioterapii. Pacjenci z niezgodnym ryzykiem między 2 narzędziami decyzyjnymi (standardowe kryteria kliniczno-patologiczne vs kryteria sygnatury 70 genów) są losowo przydzielani do grupy otrzymującej chemioterapię lub nie. Pacjenci z guzami HER-2-dodatnimi, u których obie metody są niezgodne i którzy zostali losowo przydzieleni do grupy bez chemioterapii, mogą otrzymać uzupełniającą terapię trastuzumabem w monoterapii lub z uzupełniającą terapią hormonalną (jeśli receptory hormonalne są dodatnie), jeśli tak zdecyduje lekarz prowadzący. Pacjenci z guzami HER-2-dodatnimi, które są sklasyfikowane jako grupy niskiego ryzyka obiema metodami, mogą otrzymywać uzupełniającą terapię trastuzumabem w monoterapii lub z uzupełniającą terapią hormonalną (jeśli receptory hormonalne są dodatnie), jeśli tak zdecyduje lekarz prowadzący i jeśli badacz nie ma problemów z refundacją trastuzumabu kraj.

• Chemioterapia: Pacjenci są podzieleni na straty zgodnie z uczestniczącym ośrodkiem, grupą ryzyka (GHR/CLR vs GLR/CHR), statusem receptora hormonalnego (receptor estrogenowy [ER] dodatni i/lub receptor progesteronowy [PR] dodatni vs ER i PR ujemny), wiek ( < 50 lat vs co najmniej 50 lat), status HER2/neu (dodatni vs negatywny vs nieznany), metodę oceny pachowej (tylko wartownik vs rozwarstwienie) oraz rodzaj operacji (mastektomia vs kwadrantektomia/gumorektomia). Jeśli PR jest nieznany, pacjent zostanie podzielony na grupy z ujemnym receptorem hormonalnym (HR), jeśli ER jest ujemny, i do grupy z HR dodatnim, jeśli ER jest dodatni.

Odbyły się trzy randomizacje:

• Jedna randomizacja w niezgodnych grupach (gdzie ryzyko kliniczne nie odpowiadało ryzyku genomowemu) w decyzji o leczeniu (R-T).
• Jedna randomizacja dla pacjentów, którzy są kandydatami do chemioterapii (R-C): randomizacja między chemioterapią opartą na antracyklinach a chemioterapią taksanem/kapecytabiną.
• Jedna randomizacja dla pacjentek, które są kandydatami do terapii hormonalnej (R-E): randomizacja pomiędzy 2 latami tamoksyfenu, następnie 5 latami letrozolu i 7 latami letrozolu.

W celu randomizacji decyzji o leczeniu, pacjenci, u których obie metody są niezgodne, zostaną zrandomizowani (R-T) pomiędzy podejmowaniem decyzji dotyczących chemioterapii zgodnie z kryteriami klinicznymi (przy użyciu Adjuvant! Online) lub podejmowanie decyzji dotyczących chemioterapii zgodnie z prognozą genomową przy użyciu sygnatury 70 genów.

W przypadku randomizacji do chemioterapii pacjenci są losowo przydzielani do 1 z 2 ramion leczenia.

• Ramię I (oparte na antracyklinach): Pacjenci mogą otrzymać 1 z następujących schematów*:

  • FEC 100: Pacjenci otrzymują fluorouracyl IV, chlorowodorek epirubicyny IV i cyklofosfamid IV w dniu 1. Kurację powtarza się co 3 tygodnie przez 6 kursów.
  • Kanadyjski CEF: Pacjenci otrzymują doustnie cyklofosfamid w dniach 1-14 (lub IV w dniach 1 i 8) oraz chlorowodorek epirubicyny IV i fluorouracyl IV w dniach 1 i 8. Leczenie powtarza się co 4 tygodnie przez 6 kursów.
  • CAF: Pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV, chlorowodorek doksorubicyny IV i fluorouracyl IV w dniu 1. Kurację powtarza się co 4 tygodnie przez 6 kursów.
  • FAC: Pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV i chlorowodorek doksorubicyny IV w dniu 1 oraz fluorouracyl IV w dniach 1 i 8. Leczenie powtarza się co 3 tygodnie przez 6 kursów.
  • E-CMF: Pacjenci otrzymują chlorowodorek epirubicyny dożylnie w dniu 1. Kurację powtarza się co 3 tygodnie przez 4 kursy. Następnie pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV, metotreksat IV i fluorouracyl IV w dniach 1 i 8. Leczenie powtarza się co 4 tygodnie przez 4 kursy.

UWAGA: *Pacjenci, którzy odmówią randomizacji, mogą otrzymać inny schemat chemioterapii i nadal zostać włączeni do badania.

• Ramię II (docetaksel i kapecytabina): Pacjenci otrzymują docetaksel dożylny przez 1 godzinę w dniu 1. i doustną kapecytabinę dwa razy dziennie w dniach 1-14. Kurację powtarza się co 3 tygodnie przez 6 kursów.

W przypadku randomizacji do leczenia hormonalnego (wszystkie pacjentki po menopauzie i niektóre pacjentki przed menopauzą** z guzami reagującymi na leczenie hormonalne***): Pacjentki są stratyfikowane zgodnie z uczestniczącym ośrodkiem, grupą ryzyka (GHR/CHR vs GHR/CLR vs GLR/CHR vs GLR/ CLR), chemioterapia adjuwantowa (nie vs nierandomizowana vs ramię I vs ramię II), wrażliwość hormonalna (zarówno ER, jak i PR dodatnie vs ER lub PR dodatnie), wiek (< 50 lat vs co najmniej 50 lat), status HER2/neu ( pozytywny vs negatywny vs nieznany), metodę oceny pachowej (tylko wartownik vs rozwarstwienie) oraz rodzaj operacji (mastektomia vs kwadrantektomia/gumorektomia). Jeśli PR jest nieznany, pacjent zostanie podzielony na grupy HR-ujemne, jeśli ER jest ujemne, i do grupy HR-dodatnie, jeśli ER jest dodatnie.

Terapię rozpoczyna się po wcześniejszej operacji u pacjentów, którzy nie otrzymali chemioterapii oraz po chemioterapii u tych, którzy ją otrzymali. Pacjenci są losowo przydzielani do 1 z 2 ramion leczenia.

• Ramię I: Pacjenci otrzymują doustnie cytrynian tamoksyfenu raz dziennie przez 2 lata. Następnie pacjenci otrzymują doustnie letrozol raz dziennie przez 5 lat.
• Ramię II: Pacjenci otrzymują doustnie letrozol raz dziennie przez 7 lat. UWAGA: *Pierwszą dawkę terapii hormonalnej należy podać w ciągu 4 tygodni od daty randomizacji (R-E). Jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte w ciągu 300 dni po ostatecznej operacji, pacjent nie kwalifikuje się do randomizowanej terapii hormonalnej.

UWAGA: **Kobiety przed menopauzą (<50 lat) muszą przejść odpowiednią supresję czynności jajników (hormon uwalniający gonadotropiny, obustronne wycięcie jajników lub obustronne napromieniowanie jajników).

UWAGA: ***Pacjenci z guzami reagującymi na leczenie hormonalne, którzy odmówili randomizacji, powinni otrzymać standardową terapię hormonalną i mogą kontynuować badanie.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani co roku przez co najmniej 15 lat.

KOŃCOWE LICZENIE: Do tego badania zebrano ogółem 6694 pacjentów.