Gentests oder klinische Beurteilung zur Bestimmung der Notwendigkeit einer Chemotherapie bei Frauen mit Brustkrebs, an dem nicht mehr als 3 Lymphknoten beteiligt sind (MINDACT)

ZIELE:

Primär

• Vergleichen Sie einen molekularen Profiling-Ansatz (70-Gen-Signatur) mit der üblichen klinischen Bewertung bei der Zuordnung angemessener Risikokategorien (und der Notwendigkeit, eine adjuvante Chemotherapie zu erhalten oder nicht) für Brustkrebspatientinnen mit 0-3 positiven Lymphknoten.
• Vergleichen Sie die Wirksamkeit und Langzeittoxizität von Docetaxel und Capecitabin mit Anthrazyklin-basierten Standard-Chemotherapieschemata bei diesen Patienten.
• Bestimmen Sie die beste endokrine Behandlungsstrategie (d. h. Letrozol für 7 Jahre vs. sequentielles Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 5 Jahre) bei diesen Patienten.

Sekundär

• Vergleichen Sie sowohl die relative (Hazard Ratio) als auch die absolute (Prozentsatz nach 5 Jahren) Wirksamkeit dieser Therapien in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben (DFS), das Fernmetastasen-freie Überleben (DMFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei diesen Patienten .
• Bestimmen Sie die Gesamtschätzungen der Wirksamkeit (DFS, DMFS, OS) für jede Behandlungsstrategie gemäß der klinisch-pathologischen Prognose und der molekularen Prognose bei diesen Patienten.
• Schätzen Sie den Prozentsatz der Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, für jede Prognosemethode.
• Identifizieren Sie prädiktive Genexpressionsprofile für das klinische Ansprechen/die Resistenz auf Anthrazyklin-basierte und Docetaxel-Capecitabin-Chemotherapie bei diesen Patienten.
• Vergleichen Sie neuartige Genexpressionssignaturen, die das klinische Ansprechen bei Patienten vorhersagen, die mit sequenzieller Tamoxifen-Letrozol-Behandlung mit Letrozol allein behandelt wurden.
• Vergleichen Sie die OS-Verteilungen bei Patienten, die mit diesen Regimen behandelt wurden.
• Vergleichen Sie die frühen und späten Toxizitäten dieser Therapien bei diesen Patienten.
• Bewerten Sie den Erfolg oder Misserfolg einer adjuvanten endokrinen Behandlung in der Untergruppe der postmenopausalen Patientinnen mit endokrin ansprechenden Erkrankungen.
• Vergleichen Sie das Sicherheitsprofil dieser beiden endokrinen Therapieschemata bei diesen Patienten.

ÜBERBLICK: Dies ist eine teilweise randomisierte, offene, prospektive, multizentrische Studie.

Patienten mit sowohl klinischer Hochrisiko-(CHR) als auch genomischer Hochrisiko-(GHR)-Erkrankung werden einer Chemotherapie zugewiesen. Patienten mit sowohl klinischer Low-Risk (CLR) als auch genomischer Low-Risk (GLR) Erkrankung erhalten keine Chemotherapie. Patienten mit unterschiedlichem Risiko zwischen den beiden Entscheidungshilfen (klinisch-pathologische Standardkriterien vs. 70-Gen-Signaturkriterien) werden randomisiert, um eine Chemotherapie zu erhalten oder nicht. Patientinnen mit HER-2-positiven Tumoren, bei denen beide Methoden diskordant sind und die randomisiert keiner Chemotherapie zugeteilt wurden, können adjuvant Trastuzumab allein oder mit adjuvanter endokriner Therapie (falls Hormonrezeptor-positiv) erhalten, wenn der behandelnde Arzt dies entscheidet. Patientinnen mit HER-2-positiven Tumoren, die nach beiden Methoden als risikoarm eingestuft werden, können adjuvant Trastuzumab allein oder mit adjuvanter endokriner Therapie (bei positivem Hormonrezeptor-Positiv) erhalten, wenn der behandelnde Arzt dies entscheidet und der Prüfarzt keine Bedenken hinsichtlich einer Trastuzumab-Erstattung hat Land.

• Chemotherapie: Patienten werden stratifiziert nach teilnehmendem Zentrum, Risikogruppe (GHR/CLR vs. GLR/CHR), Hormonrezeptorstatus (Östrogenrezeptor [ER] positiv und/oder Progesteronrezeptor [PR] positiv vs. ER und PR negativ), Alter ( < 50 Jahre vs. mindestens 50 Jahre), HER2/neu-Status (positiv vs. negativ vs. unbekannt), Methode der axillären Bewertung (nur Sentinel vs. Dissektion) und Art der Operation (Mastektomie vs. Quadrantektomie/Tumorektomie). Falls PR unbekannt ist, wird der Patient in die Hormonrezeptor (HR)-negative Gruppe stratifiziert, wenn ER negativ ist, und in die HR-positive Gruppe, wenn ER positiv ist.

Es fanden drei Randomisierungen statt:

• Eine Randomisierung der diskordanten Gruppen (bei denen das klinische Risiko nicht mit dem genomischen Risiko übereinstimmte) bei der Behandlungsentscheidung (R-T).
• Eine Randomisierung für Patienten, die Kandidaten für eine Chemotherapie sind (R-C): Randomisierung zwischen Anthrazyklin-basierter Chemotherapie und Taxan/Capecitabin-Chemotherapie.
• Eine Randomisierung für Patienten, die Kandidaten für eine endokrine Therapie sind (R-E): Randomisierung zwischen 2 Jahren Tamoxifen, gefolgt von 5 Jahren Letrozol und 7 Jahren Letrozol.

Für die Randomisierung der Behandlungsentscheidung werden Patienten, bei denen beide Methoden diskordant sind, randomisiert (R-T) zwischen Chemotherapie-Entscheidungsfindung nach klinischen Kriterien (unter Verwendung von Adjuvans! Online) oder Chemotherapie-Entscheidungsfindung nach genomischer Prognose anhand der 70-Gen-Signatur.

Für die Chemotherapie-Randomisierung werden die Patienten in 1 von 2 Behandlungsarmen randomisiert.

• Arm I (anthrazyklinbasiert): Die Patienten können 1 der folgenden Behandlungsschemata erhalten*:

  • FEC 100: Die Patienten erhalten an Tag 1 Fluorouracil IV, Epirubicinhydrochlorid IV und Cyclophosphamid IV. Die Behandlung wird alle 3 Wochen für 6 Kurse wiederholt.
  • Kanadische CEF: Die Patienten erhalten orales Cyclophosphamid an den Tagen 1–14 (oder i.v. an den Tagen 1 und 8) und Epirubicinhydrochlorid i.v. und Fluorouracil i.v. an den Tagen 1 und 8. Die Behandlung wird alle 4 Wochen für 6 Zyklen wiederholt.
  • CAF: Die Patienten erhalten an Tag 1 Cyclophosphamid IV, Doxorubicinhydrochlorid IV und Fluorouracil IV. Die Behandlung wird alle 4 Wochen für 6 Kurse wiederholt.
  • FAC: Die Patienten erhalten Cyclophosphamid IV und Doxorubicinhydrochlorid IV an Tag 1 und Fluorouracil IV an den Tagen 1 und 8. Die Behandlung wird alle 3 Wochen für 6 Zyklen wiederholt.
  • E-CMF: Die Patienten erhalten an Tag 1 Epirubicinhydrochlorid IV. Die Behandlung wird alle 3 Wochen für 4 Kurse wiederholt. Die Patienten erhalten dann an den Tagen 1 und 8 Cyclophosphamid IV, Methotrexat IV und Fluorouracil IV. Die Behandlung wird alle 4 Wochen für 4 Zyklen wiederholt.

HINWEIS: *Patienten, die die Randomisierung ablehnen, können mit einem anderen Chemotherapieschema behandelt und dennoch in die Studie aufgenommen werden.

• Arm II (Docetaxel und Capecitabin): Die Patienten erhalten Docetaxel IV über 1 Stunde an Tag 1 und orales Capecitabin zweimal täglich an den Tagen 1-14. Die Behandlung wird alle 3 Wochen für 6 Kurse wiederholt.

Für die Randomisierung der endokrinen Therapie (alle postmenopausalen und einige prämenopausale** Patientinnen mit endokrin ansprechenden Tumoren***): Patientinnen werden nach teilnehmendem Zentrum, Risikogruppe (GHR/CHR vs. GHR/CLR vs. GLR/CHR vs. GLR/ CLR), adjuvante Chemotherapie (keine vs. nicht randomisierte vs. Arm I vs. Arm II), endokrine Empfindlichkeit (sowohl ER- als auch PR-positiv vs. entweder ER- oder PR-positiv), Alter (< 50 Jahre vs. mindestens 50 Jahre), HER2/neu-Status ( positiv vs. negativ vs. unbekannt), Methode der axillären Bewertung (nur Sentinel vs. Dissektion) und Art der Operation (Mastektomie vs. Quadrantektomie/Tumorektomie). Falls PR unbekannt ist, wird der Patient in die HR-negative Gruppe stratifiziert, wenn ER negativ ist, und in die HR-positive Gruppe, wenn ER positiv ist.

Die Therapie beginnt nach einer vorangegangenen Operation bei Patienten, die keine Chemotherapie erhalten haben, und nach einer Chemotherapie bei denjenigen, die eine Chemotherapie erhalten haben. Die Patienten werden in 1 von 2 Behandlungsarmen randomisiert.

• Arm I: Die Patienten erhalten 2 Jahre lang einmal täglich orales Tamoxifencitrat. Die Patienten erhalten dann 5 Jahre lang einmal täglich Letrozol oral.
• Arm II: Die Patienten erhalten 7 Jahre lang einmal täglich Letrozol oral. HINWEIS: *Die erste Dosis der endokrinen Therapie sollte innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der Randomisierung (R-E) verabreicht werden. Wenn die Behandlung nicht innerhalb von 300 Tagen nach der endgültigen Operation begonnen wurde, kommt die Patientin für eine randomisierte endokrine Therapie nicht infrage.

HINWEIS: **Prämenopausale Frauen (< 50 Jahre) müssen sich einer adäquaten ovariellen Suppression unterziehen (Gonadotropin-Releasing-Hormon, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale ovarielle Bestrahlung).

HINWEIS: *** Patienten, die an endokrin ansprechenden Tumoren leiden, aber eine Randomisierung ablehnen, sollten eine endokrine Standardtherapie erhalten und können in der Studie bleiben.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten mindestens 15 Jahre lang jährlich nachbeobachtet.

ENDGÜLTIGE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt wurden 6.694 Patienten für diese Studie aufgenommen.