Dosisescalatie van Octreotide-LAR als eerstelijnstherapie bij resistente acromegalie (HDacro)

Dit is een analytisch, interventioneel, 24 maanden durend, open, prospectief onderzoek om het effect te onderzoeken van progressieve verhoging van octreotide-LAR-doses bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met acromegalie. Primaire uitkomstmaten waren GH- en IGF-I-controle en tumorkrimp; secundaire uitkomstmaat was glucosetolerantie.

Bij diagnose en om de zes maanden, 24-48 uur voordat wijzigingen in de behandelingsdoses werden toegepast, werden gemeten:

1. Serum IGF-I-niveaus tweemaal in een enkel monster op het tijdstip 0 van het GH-profiel; GH-niveaus berekend als de gemiddelde waarde van 3-6 monsters die elke 30 minuten worden getrokken; de gemiddelde waarde werd in aanmerking genomen voor de statistische analyse;
2. Tumorvolume op MRI-onderzoeken uitgevoerd op klinische 1T- en 1,5T-scanners, met behulp van T1-gewogen gradiënt opgeroepen echo in het sagittale en coronale vlak, zoals reeds gemeld (15,21,22). De opnames werden herhaald voor en na de toediening van 0,1 mmol gadoliniumchelaat (diethyleentriaminepentacetaat). Bij alle patiënten werd MRI uitgevoerd bij de diagnose en na 6, 12 en 24 maanden behandeling. De maximale sagittale, axiale en coronale diameters werden gemeten, vervolgens werd het tumorvolume berekend met de formule van De Chiro en Nelson [(volume= sagittale*coronale*axiale diameters)*π/6]. Volgens eerdere onderzoeken (13,21) naar MRI na behandeling werd tumorkrimp beoordeeld als procentuele afname van het tumorvolume in vergelijking met de uitgangswaarde.
3. Glucosetolerantie door glucose- en insulinespiegels bij vasten te testen. Pas bij diagnose werden ook glucose en insuline elke 30 minuten gedurende 2 uur gemeten na orale toediening van 75 g glucose verdund in 250 ml zoutoplossing. Bij vier patiënten werd de glucosebelasting niet uitgevoerd vanwege openlijke diabetes (nuchtere glucose was hoger dan 7 mmol/L bij twee opeenvolgende metingen) (25). Diabetes mellitus werd bij nog eens acht patiënten gediagnosticeerd toen 2 uur nadat de oGTT-glucose >11 mmol/L was (25). Verminderde glucosetolerantie (IGT) wanneer de glucosespiegel tussen >7,8 mmol/L en <11 mmol/L lag 2 uur na de oGTT en/of verminderde nuchtere glucose (IFG) wanneer de glucosespiegel tussen 5,6 en 6,9 mmol/L was bij vasten waren gediagnosticeerd bij 20 patiënten (25). Bij 24 patiënten was de glucosetolerantie normaal (lager dan 5,6 mmol/L bij vasten). Om insulineresistentie [HOMA-R (%)] en ß-celfunctie [HOMA-β (%)] te voorspellen, werd de HOMA (homeostatic model assessment) volgens Matthews et al. gebruikt. (24). Door aan te nemen dat gezonde personen <35 jaar met een normaal gewicht een HOMA-β van 100% en een HOMA-R van 1 hebben, kunnen de waarden voor individuele patiënten worden bepaald uit de insuline- en glucoseconcentraties met de formule: HOMA-R = [insuline (mU/L)*nuchtere glucose (mmol/L)] / 22,5; HOMA-β (%) = [20*insuline (mU/L)] / [glucose (mmol/L)-3,5].

Behandelprotocol Voor aanvang van de therapie kregen alle patiënten een acute test met s.c. octreotide in een dosis van 0,1 mg 's ochtends na een nacht vasten en ten minste 2 uur bedrust, om de tolerantie van elke patiënt voor somatostatine-analogen te onderzoeken (25). Vervolgens werden alle patiënten behandeld met octreotide-LAR i.m. met een aanvangsdosis van 20 mg elke 28 dagen gedurende drie maanden. Vervolgens werd de LAR-behandeling voortgezet met dezelfde dosis bij patiënten die GH-spiegels ≤2,5 μg/liter bereikten en IGF-I-spiegels binnen het normale bereik (groep A), of verhoogd tot 30 mg elke 28 dagen bij patiënten met GH-spiegels >2,5 μg/liter en/of IGF-I-waarden boven het normale bereik. Na nog eens 9 maanden behandeling met 30 mg/q28d, werd de dosis gehandhaafd bij 15 patiënten die GH-spiegels ≤2,5 μg/liter bereikten en IGF-I-spiegels binnen het normale bereik (groep B), terwijl deze verder werd verhoogd tot 40 mg/q28 dagen als de nuchtere GH-waarden nog steeds >2,5 μg/liter waren en/of de IGF-I-waarden boven het normale bereik lagen (groep C).