Escalonamento da Dose de Octreotida-LAR como Terapia de Primeira Linha na Acromegalia Resistente (HDacro)

Este é um estudo analítico, intervencional, aberto e prospectivo de 24 meses para investigar o efeito do aumento progressivo das doses de octreotida-LAR em pacientes recém-diagnosticados com acromegalia. As medidas de desfecho primário foram controle de GH e IGF-I e redução do tumor; medida de resultado secundário foi a tolerância à glicose.

No momento do diagnóstico e a cada seis meses, 24-48 horas antes das mudanças nas doses de tratamento serem aplicadas, foram medidos:

1. Níveis séricos de IGF-I duas vezes em uma única amostra no tempo 0 do perfil de GH; Níveis de GH calculados como o valor médio de 3-6 amostras coletadas a cada 30 min; o valor médio foi considerado para análise estatística;
2. Volume do tumor em estudos de ressonância magnética realizados em scanners clínicos de 1T e 1,5T, usando gradiente ponderado T1 recordado-eco nos planos sagital e coronal, como já relatado (15,21,22). As aquisições foram repetidas antes e após a administração de 0,1 mmol de gadolínio quelato (pentacetato de dietileno triamina). Em todos os pacientes, a ressonância magnética foi realizada no momento do diagnóstico e após 6, 12 e 24 meses de tratamento. Os diâmetros máximos sagital, axial e coronal foram medidos, então o volume do tumor foi calculado pela fórmula de De Chiro e Nelson [(volume= diâmetros sagital*coronal*axial)*π/6]. De acordo com estudos anteriores (13,21) sobre ressonância magnética pós-tratamento, o encolhimento do tumor foi avaliado como uma redução percentual do volume do tumor em comparação com a linha de base.
3. Tolerância à glicose analisando os níveis de glicose e insulina em jejum. Somente no momento do diagnóstico a glicose e a insulina também foram dosadas a cada 30 minutos por 2 horas após a administração oral de 75 g de glicose diluída em 250 ml de soro fisiológico. Em quatro pacientes, a carga de glicose não foi realizada devido a diabetes evidente (a glicose em jejum estava acima de 7 mmol/L em duas medições consecutivas) (25). Diabetes mellitus foi diagnosticado em outros oito pacientes quando 2 horas após o oGTT a glicose era >11 mmol/L (25). Tolerância à glicose diminuída (IGT) quando o nível de glicose estava entre >7,8 mmol/L e <11 mmol/L 2 horas após o OGTT e/ou glicose em jejum alterada (IFG) quando o nível de glicose estava entre 5,6 e 6,9 ​​mmol/L em jejum foram diagnosticado em 20 pacientes (25). A tolerância à glicose foi normal (abaixo de 5,6 mmol/L em jejum) em 24 pacientes. Para prever a resistência à insulina [HOMA-R (%)] e a função das células ß [HOMA-β (%)] foi utilizado o HOMA (avaliação do modelo homeostático) de acordo com Matthews et al. (24). Assumindo que indivíduos saudáveis ​​de peso normal com idade <35 anos têm um HOMA-β de 100% e um HOMA-R de 1, os valores para pacientes individuais podem ser avaliados a partir das concentrações de insulina e glicose pelas fórmulas: HOMA-R = [insulina (mU/L)*glicemia de jejum (mmol/L)] / 22,5; HOMA-β (%) = [20*insulina (mU/L)] / [glicose (mmol/L)-3,5].

Protocolo de tratamento Antes de iniciar a terapia, todos os pacientes receberam um teste agudo com injeção s.c. octreotida na dose de 0,1 mg pela manhã após um jejum noturno e pelo menos 2 horas de repouso no leito, para investigar a tolerabilidade de cada paciente aos análogos da somatostatina (25). Em seguida, todos os pacientes foram tratados com octreotida-LAR i.m. na dose inicial de 20 mg a cada 28 dias durante três meses. Posteriormente, o tratamento com LAR foi mantido na mesma dose em pacientes que atingiram níveis de GH ≤ 2,5 μg/litro e níveis de IGF-I na faixa normal (Grupo A), ou aumentado até 30 mg a cada 28 dias em pacientes com níveis de GH > 2,5 μg/litro e/ou níveis de IGF-I acima da faixa normal. Após mais 9 meses de tratamento com 30 mg/q28d, a dose foi mantida em 15 pacientes atingindo níveis de GH ≤2,5 μg/litro e níveis de IGF-I na faixa normal (Grupo B), enquanto foi aumentada para 40 mg/q28 dias se os níveis de GH em jejum ainda fossem >2,5 μg/litro e/ou os níveis de IGF-I estivessem acima da faixa normal (Grupo C).