Een dosisbepalend onderzoek naar Dalotuzumab bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren (MK-0646-002)
26 februari 2018 bijgewerkt door: Merck Sharp & Dohme LLC
Een open-label fase I-onderzoek met dosisescalatie van MK-0646 toegediend als een één tot twee uur om de week infusie bij patiënten met recidiverende of refractaire lokaal gevorderde of gemetastaseerde kankers
De studie bepaalde de aanbevolen fase 2 oplaad- en onderhoudsdoses en doseringsschema's voor toediening van dalotuzumab met behulp van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) die werden waargenomen tijdens de gehele behandelingsperiode (tot 18 maanden).
De primaire hypothese van het onderzoek was dat toediening van dalotuzumab als een infuus om de twee weken bij deelnemers met recidiverende of refractaire lokaal gevorderde of gemetastaseerde kankers geassocieerd met een hoge frequentie van overexpressie van insuline-achtige groeifactorreceptor type 1 (IGF-1R) zal worden over het algemeen veilig en goed verdragen om verder onderzoek mogelijk te maken en een constante klaring en een minimale dalconcentratie van 3 µg/ml te bereiken.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het onderzoek bestond uit 3 delen.
In deel 1 werd de oplaaddosis verhoogd terwijl de onderhoudsdosis constant werd gehouden.
In deel 2 werd de oplaaddosis constant gehouden terwijl de onderhoudsdosis werd verhoogd.
In deel 3 werden de aanbevolen fase 2-laad- en onderhoudsdoses en het schema toegediend aan een uitgebreid cohort om de veiligheid en werkzaamheid van dalotuzumab te onderzoeken.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
50
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannen en vrouwen met gevorderde solide tumoren die niet hebben gereageerd op standaardtherapie, van 18 jaar en ouder, met adequate orgaanfunctie
Uitsluitingscriteria:
- Deelnemer gebruikt groeihormonen of groeihormoonremmers
- Het is bekend dat de deelnemer allergisch is voor bestanddelen van het geneesmiddel of soortgelijke geneesmiddelen (bijv. monoklonale antilichamen zoals rituximab of biologische therapieën zoals immunoglobuline G
- Deelnemer heeft chemotherapie, radiotherapie of biologische therapie gehad binnen 4-6 weken na aanvang van het onderzoek of is niet hersteld van eerdere therapie
- Deelnemer neemt deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksverbinding of -apparaat binnen 30 dagen na hun eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
- Deelnemer heeft een actieve uitzaaiing van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Een deelnemer die een therapiekuur heeft voltooid en klinisch stabiel is, kan echter mogelijk deelnemen
- Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding
- Deelnemer is humaan immunodeficiëntie virus (HIV) positief
- Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van Hepatitis B of C
- Deelnemer heeft symptomatische ascites of pleurale effusie. Als de deelnemer echter een behandeling heeft gekregen en stabiel is, kan hij mogelijk deelnemen
- Vrouwelijke deelnemer is van plan zwanger te worden of een mannelijke deelnemer die van plan is hun partner te impregneren tijdens de duur van het onderzoek
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: dalotuzumab 2,5/2,5 mg/kg
Deelnemers kregen een oplaaddosis dalotuzumab 2,5 mg/kg toegediend via intraveneuze (IV) infusie.
Twee weken na voltooiing van de oplaaddosis kregen de deelnemers gedurende maximaal 18 maanden om de twee weken een onderhoudsdosis van 2,5 mg/kg dalotuzumab toegediend via een intraveneus infuus.
|
Toegediend als een IV-infusie gedurende één tot twee uur
Andere namen:
|
|
Experimenteel: dalotuzumab 5,0/5,0 mg/kg
Deelnemers kregen een oplaaddosis dalotuzumab 5,0 mg/kg toegediend via een intraveneus infuus.
Twee weken na voltooiing van de oplaaddosis ontvingen de deelnemers gedurende maximaal 18 maanden elke twee weken een onderhoudsdosis dalotuzumab 5,0 mg/kg via intraveneuze infusie.
|
Toegediend als een IV-infusie gedurende één tot twee uur
Andere namen:
|
|
Experimenteel: dalotuzumab 10,0/5,0 mg/kg
Deelnemers kregen een oplaaddosis dalotuzumab 10,0 mg/kg toegediend via een intraveneus infuus.
Twee weken na voltooiing van de oplaaddosis ontvingen de deelnemers gedurende maximaal 18 maanden elke twee weken een onderhoudsdosis dalotuzumab 5,0 mg/kg via intraveneuze infusie.
|
Toegediend als een IV-infusie gedurende één tot twee uur
Andere namen:
|
|
Experimenteel: dalotuzumab 15,0/5,0 mg/kg
Deelnemers kregen een oplaaddosis dalotuzumab 15,0 mg/kg toegediend via een intraveneus infuus.
Twee weken na voltooiing van de oplaaddosis ontvingen de deelnemers gedurende maximaal 18 maanden elke twee weken een onderhoudsdosis dalotuzumab 5,0 mg/kg via intraveneuze infusie.
|
Toegediend als een IV-infusie gedurende één tot twee uur
Andere namen:
|
|
Experimenteel: dalotuzumab 20,0/5,0 mg/kg
De deelnemers kregen een oplaaddosis dalotuzumab 20,0 mg/kg toegediend via een intraveneus infuus.
Twee weken na voltooiing van de oplaaddosis ontvingen de deelnemers gedurende maximaal 18 maanden elke twee weken een onderhoudsdosis dalotuzumab 5,0 mg/kg via intraveneuze infusie.
|
Toegediend als een IV-infusie gedurende één tot twee uur
Andere namen:
|
|
Experimenteel: dalotuzumab 15,0/10,0 mg/kg
Deelnemers kregen een oplaaddosis dalotuzumab 15,0 mg/kg toegediend via een intraveneus infuus.
Twee weken na voltooiing van de oplaaddosis ontvingen de deelnemers gedurende maximaal 18 maanden elke twee weken een onderhoudsdosis dalotuzumab 10,0 mg/kg via intraveneuze infusie.
|
Toegediend als een IV-infusie gedurende één tot twee uur
Andere namen:
|
|
Experimenteel: dalotuzumab 15,0/15,0 mg/kg
Deelnemers kregen een oplaaddosis dalotuzumab 15,0 mg/kg toegediend via een intraveneus infuus.
Twee weken na voltooiing van de oplaaddosis kregen de deelnemers gedurende maximaal 18 maanden elke twee weken een onderhoudsdosis dalotuzumab 15,0 mg/kg toegediend via een intraveneus infuus.
|
Toegediend als een IV-infusie gedurende één tot twee uur
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Steady-state serumconcentratie van Dalotuzumab na 336 uur (C336) na de eerste onderhoudsdosis
Tijdsspanne: 2 weken na de eerste onderhoudsdosis van het onderzoeksgeneesmiddel (3 weken na de oplaaddosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
|
Er werden bloedmonsters afgenomen voor analyse van de steady-state serumconcentratie van dalotuzumab 336 uur (C336) na de eerste onderhoudsdosis dalotuzumab.
De C336 van dalotuzumab na intraveneuze toediening wordt gepresenteerd.
|
2 weken na de eerste onderhoudsdosis van het onderzoeksgeneesmiddel (3 weken na de oplaaddosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
|
|
Aantal deelnemers dat een of meer dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) ervaart
Tijdsspanne: De gehele behandelperiode (tot 18 maanden)
|
Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) werden beoordeeld en beoordeeld met behulp van de Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI).
Een DLT werd gedefinieerd als het optreden van een van de volgende gebeurtenissen, die door de onderzoeksonderzoeker werden beoordeeld als zijnde gerelateerd aan de onderzoeksmedicatie: Graad 4 neutropenie; Graad 3 neutropenie met koorts >38,5 graden Celsius; Graad 4 trombocytopenie; Graad 3 of Graad 4 niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia en onvoldoende behandelde diarree, misselijkheid en braken, en hyperglykemie die minder dan 5 dagen duurt; en Graad 3 of hoger hyperglykemie die langer dan 5 dagen aanhoudt ondanks optimale medische behandeling.
|
De gehele behandelperiode (tot 18 maanden)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers dat een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) heeft ervaren
Tijdsspanne: Tot 18 maanden na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
|
Volledige respons (verdwijnen van alle doellaesies) of gedeeltelijke respons (minstens 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, uitgaande van de baseline somdiameters) met behulp van Response Criteria in Solid Tumors (RECIST).
De tumorrespons werd beoordeeld voorafgaand aan de eerste dosis en elke 8 weken vanaf de pre-dosis van week 9 gedurende maximaal 18 maanden.
De beste respons van alle metingen voor elke deelnemer werd gebruikt voor het bepalen van CR en PR.
|
Tot 18 maanden na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum eiwitniveau van insulineachtige groeifactorreceptor type 1 (IGF-1R) in week 1
Tijdsspanne: Basislijn en week 1
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 1
|
|
Aantal deelnemers met een positieve humaan-anti-gehumaniseerd-antilichaam (HAHA)-titer
Tijdsspanne: Voorafgaand aan de tweede en daaropvolgende doses van het onderzoeksgeneesmiddel (tot 1 jaar na de eerste dosis)
|
De vorming van HAHA's kan de werkzaamheid blokkeren door dalotuzumab voortijdig te klaren en de mogelijkheid van toekomstige dalotuzumab-therapie beperken.
Bloedmonsters voor het meten van serumspiegels van HAHA's werden verkregen voorafgaand aan de behandeling met dalotuzumab en pre-dosis week 3, week 5, pre-dosis elke 8 opeenvolgende weken en einde van de behandeling (post-studie: 4 weken na laatste dosis van studiegeneesmiddel).
Een positieve HAHA-status voor een deelnemer wordt gedefinieerd als een positieve test op zowel de screening- als de immunodepletietest tijdens een of meer bezoeken.
|
Voorafgaand aan de tweede en daaropvolgende doses van het onderzoeksgeneesmiddel (tot 1 jaar na de eerste dosis)
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 5
Tijdsspanne: Basislijn en week 5
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 5
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 9
Tijdsspanne: Basislijn en week 9
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 9
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 13
Tijdsspanne: Basislijn en week 13
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 13
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 17
Tijdsspanne: Basislijn en week 17
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 17
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 21
Tijdsspanne: Basislijn en week 21
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 21
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 25
Tijdsspanne: Basislijn en week 25
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 25
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 29
Tijdsspanne: Basislijn en week 29
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 29
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 33
Tijdsspanne: Basislijn en week 33
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 33
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 37
Tijdsspanne: Basislijn en week 37
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 37
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 41
Tijdsspanne: Basislijn en week 41
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 41
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 45
Tijdsspanne: Basislijn en week 45
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 45
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 49
Tijdsspanne: Basislijn en week 49
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 49
|
|
Percentage verandering ten opzichte van baseline in serum IGF-1R-eiwitniveau in week 53
Tijdsspanne: Basislijn en week 53
|
IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis biopsiemonsters met behulp van immunohistochemie (IHC) en enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) assays.
Resultaten werden uitgedrukt als een procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in IG1-FR-expressie voor deelnemers gepoold over alle dosisarmen in de studie en berekend per studieweek.
Een afname van de IGF-1R-expressie na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab.
Een grotere procentuele verandering correleerde met een grotere doelgroepbetrokkenheid.
|
Basislijn en week 53
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
7 augustus 2006
Primaire voltooiing (Werkelijk)
5 november 2008
Studie voltooiing (Werkelijk)
5 november 2008
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
29 februari 2008
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
7 maart 2008
Eerst geplaatst (Schatting)
14 maart 2008
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
9 oktober 2018
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
26 februari 2018
Laatst geverifieerd
1 februari 2018
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- 0646-002
- MK-0646-002 (Andere identificatie: Merck Protocol Number)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .