Dosisvariërend onderzoek van AVI-4658 om dystrofine-expressie te induceren bij geselecteerde patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD)

Inclusiecriteria:

1. Heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven (zoals vereist door EC) en ouders/verzorgers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
2. Heeft een out-of-frame deletie(s) die kan worden gecorrigeerd door exon 51 over te slaan op basis van DNA-sequencinggegevens van de kandidaat.
3. Is een man en tussen de ≥ 5 jaar en ≤ 15 jaar.
4. Heeft een spierbiopsieanalyse waaruit blijkt dat < 5% revertante vezels aanwezig zijn bij baseline.
5. DNA-sequencing van het dystrofine-exon 51 van de kandidaat bevestigt dat er geen DNA-polymorfismen aanwezig zijn die de vorming van PMO-duplexen in gevaar kunnen brengen of dat er bevestiging is van in vitro dystrofineproductie na blootstelling van AVI-4658 aan fibroblast- of myoblast-in-vitroculturen.
6. Intacte rechter- en linkerbicepsspieren of alternatieve armspiergroep.
7. Kan minimaal 25 meter zelfstandig lopen.
8. Heeft een geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥ 50% van de voorspelde waarde en heeft geen beademingsondersteuning of aanvullende zuurstof nodig.
9. Ontvangt de zorgstandaard voor DMD zoals aanbevolen door de DMD-zorgaanbevelingen van North Star UK en TREAT-NMD.
10. De ouder(s) of wettelijke voogd en de proefpersoon hebben counseling ondergaan over de verwachtingen van dit protocol en stemmen ermee in om deel te nemen.
11. De ouder(s) of wettelijke voogd en Proefpersoon hebben de intentie om te voldoen aan alle studiebeoordelingen en teruggave voor alle studieactiviteiten.

Uitsluitingscriteria:

1. Een DNA-polymorfisme binnen exon 51 dat de vorming van PMO-duplexen in gevaar kan brengen.
2. Bekende antilichamen tegen dystrofine.
3. Mist intacte rechter en linker biceps spieren of alternatieve arm spiergroep.
4. Een berekende creatinineklaring van minder dan 70% van de voorspelde normaalwaarde voor leeftijd op basis van de formule van Cockcroft en Gault.
5. Een linkerventrikelejectiefractie (EF) van < 35% en/of fractionele verkorting van < 25% op basis van echocardiografie (ECHO) tijdens screening.
6. Een geschiedenis van respiratoire insufficiëntie zoals gedefinieerd door behoefte aan intermitterende of continue aanvullende zuurstof.
7. Een ernstige cognitieve disfunctie waardoor de potentiële proefpersoon het onderzoeksprotocol niet kan begrijpen en naleven.
8. Elke bekende immuundeficiëntie of auto-immuunziekte.
9. Een bekende bloedingsstoornis of een chronische antistollingsbehandeling heeft gekregen binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek.
10. Ontvangst van farmacologische behandeling, afgezien van corticosteroïden, die de spierkracht of -functie kan beïnvloeden binnen 8 weken na deelname aan het onderzoek (d.w.z. groeihormoon, anabole steroïden).
11. Chirurgie binnen 3 maanden na deelname aan de studie of gepland op elk moment tijdens de duur van de studie.
12. Een andere klinisch significante ziekte op het moment van deelname aan de studie.
13. Proefpersoon of ouder heeft een actieve psychiatrische stoornis, heeft ongunstige psychosociale omstandigheden, recent aanzienlijk emotioneel verlies en/of een voorgeschiedenis van depressieve of angststoornissen die de naleving van het protocol kunnen verstoren.
14. Gebruik van experimentele behandelingen, heeft deelgenomen aan een klinische interventiestudie naar DMD binnen 4 weken na aanvang van de studie of heeft deelgenomen aan de AVI-4658-33 intramusculaire (i.m.) studie.