Anidulafungine bij patiënten met hematologische maligniteiten (ECALTA)

De behandeling van patiënten met hematologische aandoeningen wordt vaak bemoeilijkt door invasieve schimmelinfecties (IFI). Het huidige spectrum van ziekteverwekkers in deze patiëntenpopulatie wordt gekenmerkt door een toenemend aantal aspergillose, atypische schimmels en gisten, wat mogelijk kan worden verklaard door een uitgebreide toepassing van myelosuppressieve chemotherapie en profylactisch gebruik van antibiotische therapie, maar ook door gevoeligere diagnostische hulpmiddelen. Hoewel onlangs verschillende nieuwe antischimmelmiddelen zijn goedgekeurd voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, blijven de sterftecijfers onaanvaardbaar hoog. Bij patiënten met verdenking op IFI kunnen invasieve diagnostische procedures vaak niet worden uitgevoerd vanwege trombocytopenie en bloedonderzoek van schimmelantigenen met ELISA of PCR-methoden zijn op dit moment hoogstens aanvullende hulpmiddelen. Zo worden antischimmelmiddelen vaak empirisch toegepast wanneer neutropene koorts aanhoudt ondanks antibiotische therapie of preventief in geval van radiologische of laboratoriumverdenking van IFI. Het schimmelwerende arsenaal bestaat voornamelijk uit azolen, polyenen en echinocandinen. Therapie met azolen wordt vaak bemoeilijkt door hepatologische bijwerkingen en geneesmiddelinteracties, terwijl de toepassing van polyenen vaak gepaard gaat met een verslechtering van de nierfunctie, ernstige hypokaliemie en rillingen. Vanwege hun gunstige werkzaamheid en uitstekende veiligheidsprofiel worden echinocandinen tegenwoordig steeds vaker gebruikt op hematologische afdelingen, vooral bij patiënten met nier- of levercomorbiditeit. Anidulafungin is een nieuwe echinocandine met krachtige in vitro fungicide activiteit tegen verschillende pathogene gisten en schimmels zoals Candida- of Aspergillus spp. Het is onlangs goedgekeurd door de EMEA voor de behandeling van invasieve candidiasis bij niet-neutropenische patiënten. Er is een laag cytochroom P450-interactieprofiel gemeld en dosisaanpassing in geval van lever- of nierfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. In de cruciale klinische studie bereikte anidulafungine een superieur responspercentage voor de behandeling van invasieve candida-infectie in vergelijking met fluconazol. In dit onderzoek had slechts een kwart van de patiënten kanker en slechts 3% had bij randomisatie een neutrofielenaantal van minder dan 500/cm3 bloed. Hoewel de klinische ervaring met de werkzaamheid en verdraagbaarheid van anidulafungine bij volwassen hematologische patiënten beperkt is, heeft de Infectious Diseases Society of America onlangs anidulafungine aanbevolen voor gebruik bij neutropenische patiënten met candidiasis.

Primair eindpunt:

Veiligheid: Voor alle patiënten die anidulafungine zullen krijgen, ongeacht de indicatie, zal de incidentie van (ernstige) bijwerkingen en veranderingen van belangrijke laboratoriumparameters (in het bijzonder lever- en nierfunctieparameters) met klinische impact worden gerapporteerd.

Secundaire eindpunten:

Farmacokinetische werkzaamheid

Voor patiënten die anidulafungine als profylaxe krijgen, zal het aantal en de snelheid van doorbraakinfecties worden gerapporteerd. Als er een doorbraakinfectie optreedt, wordt ook het type salvagetherapie en de uitkomst gedocumenteerd. Voor patiënten die anidulafungine krijgen als behandeling van een huidige episode van een schimmelinfectie, wordt het primaire resultaat voor de werkzaamheid gedefinieerd als het percentage patiënten dat nog in leven is in week zes na opname in het onderzoek of op het moment dat een patiënt wordt gecensureerd. Een tweede overlevingsevaluatie zal worden uitgevoerd in week 12. De reden van overlijden zal worden geanalyseerd op basis van respectievelijk de toxiciteit van het onderzoeksgeneesmiddel en de progressie van IFI.

De uitkomst van de werkzaamheid zal als volgt worden onderverdeeld:

Succes:

Volledige respons: Overleven binnen de vooraf gespecificeerde observatieperiode, verdwijnen van alle toe te schrijven symptomen en tekenen van ziekte en radiologische afwijkingen, en mycologisch bewijs van uitroeiing van de ziekte.

Gedeeltelijke respons: overleving binnen de vooraf gespecificeerde observatieperiode, verbetering van toerekenbare symptomen en tekenen van ziekte en radiologische afwijkingen, en bewijs van klaring van kweken of vermindering van schimmelbelasting, zoals beoordeeld door een kwantitatieve en gevalideerde laboratoriummarker.

Falen: Stabiele respons: Overleven binnen de vooraf gespecificeerde observatieperiode en kleine of geen verbetering van de schimmelziekte, maar geen bewijs van progressie, zoals bepaald op basis van een samenstelling van klinische, radiologische en mycologische criteria.

Progressie: Bewijs van progressieve schimmelziekte op basis van een samenstelling van klinische, radiologische en mycologische criteria.

Overlijden: Overlijden tijdens de vooraf bepaalde periode van evaluatie, ongeacht toeschrijving.

Overlevingsgegevens (totale mortaliteit en toerekenbare mortaliteit, indien van toepassing) voor alle patiënten en de tijd tot negativiteit van een bloedkweek zullen in dit onderzoek worden gerapporteerd.