Immunomodulerende eigenschappen van ketamine bij sepsis

Verzameling van proefpersonen Patiënten die voldoen aan de ACCP/SCCM-definitie van ernstige sepsis zullen worden opgenomen in het onderzoek5. Deze patiënten moeten een bekende of vermoedelijke infectiebron hebben op basis van de klinische gegevens op het moment van screening. Ze moeten 3 of meer van de volgende tekenen van klinische ontsteking vertonen

• Kerntemperatuur < 36ºC of > 38ºC.
• Hartslag van 90 of hoger die niet wordt verklaard door een andere medische aandoening.
• Een ademhalingsfrequentie van > 20 min-1, een PaCO2 < 32 min-1 of de noodzaak van mechanische beademing.
• Een aantal witte bloedcellen van < 4000 cellen/ml of > 12.000 cellen/ml of een WBC met meer dan 10% onrijpe neutrofielen.

Bovendien moet de patiënt binnen 12 uur na de ontwikkeling van een of meer orgaandisfuncties zijn, zoals beschreven in Bone et al. 5.

Er zullen verschillende uitsluitingscriteria gelden om de veiligheid van de patiënt te waarborgen 11. Patiënten met gesloten hoofdtrauma of met verhoogde intracraniale druk worden uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van psychotische geestesziekte zullen ook worden uitgesloten, aangezien zij mogelijk risico lopen op terugval na toediening van ketamine.

Blootstellingen Patiënten worden gerandomiseerd in een behandelingsgroep en een controlegroep. De behandelingsgroep krijgt 0,25 mg/kg ketamine gedurende een uur, gevolgd door een continue infusie van ketamine met 0,1 mg/kg/uur gedurende nog eens 23 uur. Om ervoor te zorgen dat het protocol wordt nageleefd en de patiëntenzorg wordt gewaarborgd, zal een lid van het onderzoeksteam aanwezig zijn op het moment dat de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart, en zal ook contact opnemen met het klinische team wanneer de infusie moet worden beëindigd. De dosis van de ketamine wordt beschouwd als pijnstillend en niet verdovend van aard en volgt de algemene praktijk bij pijnbestrijding 11. De controlegroep krijgt een vergelijkbaar volume normale zoutoplossing als een placebo. Bovendien zullen alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek elke 6 uur 1 mg lorazepam krijgen om het risico op bijwerkingen van ketamine verder te verlagen. Patiënten, personeel en onderzoekers zullen allemaal blind zijn voor de behandelingsgroepen. Alle andere zorg, inclusief de noodzaak van verdere sedatie, vindt plaats volgens de protocollen van de afdeling.

Voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel wordt een monster van 10 cc bloed van de patiënt afgenomen en ingevroren voor latere analyse. 2 uur na het starten van de infusie wordt nog eens 10 ml bloed afgenomen. Na een 24-uurs infusie van ketamine worden gedurende de volgende 7 dagen elke dag bloedmonsters genomen, verwerkt en ingevroren.

Demografische en klinische gegevens van patiënten zullen worden verzameld bij opname in het onderzoek en dagelijkse follow-up. Bijzondere aandacht zal worden besteed aan de berekening van de APACHE II/MODS-score van de patiënt op de dag van opname en de daaropvolgende dagen22. Hierdoor kunnen we de ernst van de ziekte vergelijken in een potentieel heterogene IC-patiëntenpopulatie. We zullen ook het gebruik van de vasopressoren, aanvullende pijn- en sedatieve medicatie en fysiologische parameters (BP, HR, Sat, ABG, LFT, melkzuur) in de bestudeerde populatie monitoren voor en na toediening van het geneesmiddel. Het nadelige effect van ketamine wordt beoordeeld aan de hand van een deliriumvragenlijst en een speciale grafiek die is ontworpen om de opkomst van bijwerkingen vast te leggen (delirium, psychose, andere).

Uitkomsten en hun meting De primaire uitkomst van de studie zijn serumspiegels van IL-6, IL-10 en TNFα en andere cytokines gedurende de eerste 7 dagen van opname. Meting van cytokineniveaus zal worden gedaan met behulp van enzymgekoppelde immunoassay, of met flowcytometrie aan het einde van de studie door een onderzoeker die blind zal zijn voor de studiegroepen. We zijn ook van plan leukocyten te scheiden voor verdere studies van mRNA-niveaus om serumcytokineniveaus te bevestigen met activiteit van mRNA.

Secundaire uitkomsten zijn onder meer bijwerkingen die kunnen worden toegeschreven aan ketamine, orgaanfalen, dagelijkse APACHE-scores, duur van verblijf op de IC en 28 dagen mortaliteit. Een klinisch onderzoeksmedewerker voert dagelijks een patiëntbeoordeling uit. Deze onderzoeker zal blind zijn voor de behandelingsgroepen. Gegevens worden verzameld op een patiëntonderzoekskaart. Naast de incidentie van orgaandisfunctie, overlijden en verblijfsduur, zal specifieke informatie worden verzameld om het gewetensniveau van de patiënt, mogelijke dromen of hallucinaties en andere effecten, die kunnen worden toegeschreven aan ketamine, te beoordelen.