Proprietà immunomodulatorie della ketamina nella sepsi

Assemblaggio dei soggetti I pazienti che soddisfano la definizione ACCP/SCCM di sepsi grave saranno arruolati nello studio5. Questi pazienti devono avere una fonte di infezione nota o sospetta sulla base dei dati clinici al momento dello screening. Devono presentare 3 o più dei seguenti segni di infiammazione clinica

• Temperatura interna < 36ºC o > 38ºC.
• Frequenza cardiaca di 90 o superiore non spiegata da un'altra condizione medica.
• Una frequenza respiratoria > 20 min-1, una PaCO2 < 32 min-1 o la necessità di ventilazione meccanica.
• Una conta leucocitaria < 4000 cellule/ml o > 12000 cellule/ml o un WBC che mostra una percentuale di neutrofili immaturi superiore al 10%.

Inoltre, il paziente dovrà trovarsi entro 12 ore dallo sviluppo di una o più disfunzioni d'organo come delineato in Bone et al 5.

Saranno applicati diversi criteri di esclusione per salvaguardare la sicurezza del paziente 11. Saranno esclusi i pazienti con trauma cranico chiuso o con aumento della pressione intracranica. Saranno esclusi anche i pazienti con una storia di malattia mentale psicotica in quanto potrebbero essere a rischio di ricaduta a seguito della somministrazione di ketamina.

Esposizioni I pazienti saranno randomizzati in un gruppo di trattamento e un gruppo di controllo. Il gruppo di trattamento riceverà 0,25 mg/kg di ketamina per un periodo di un'ora, seguito da un'infusione continua di ketamina a 0,1 mg/kg/ora per altre 23 ore. Per aiutare a garantire la conformità al protocollo e salvaguardare la cura del paziente, un membro del team dello studio sarà presente al momento dell'inizio dell'infusione del farmaco in studio e contatterà anche il team clinico quando l'infusione dovrebbe essere terminata. La dose della ketamina è considerata di natura analgesica e non anestetica e segue la pratica generale nella gestione del dolore 11. Il gruppo di controllo riceverà un volume simile di soluzione salina normale come placebo. Inoltre, tutti i pazienti arruolati nello studio riceveranno lorazepam 1 mg ogni 6 ore per ridurre ulteriormente il rischio di effetti collaterali della ketamina. I pazienti, il personale e gli investigatori saranno tutti all'oscuro dei gruppi di trattamento. Tutte le altre cure, inclusa la necessità di ulteriore sedazione, saranno conformi ai protocolli dell'unità.

Prima della somministrazione del farmaco in studio, verrà prelevato un campione di 10 cc di sangue del paziente e congelato per analisi successive. 2 ore dopo l'inizio dell'infusione si otterranno altri 10 ml di sangue. Dopo 24 ore di infusione di ketamina, verranno prelevati campioni di sangue ogni giorno, per i successivi 7 giorni, processati e congelati.

I dati demografici e clinici dei pazienti saranno raccolti al momento dell'ammissione allo studio e al follow-up quotidiano. Particolare attenzione verrà prestata al calcolo del punteggio APACHE II/MODS del paziente il giorno del ricovero e nei giorni successivi22. Questo ci consentirà di confrontare la gravità della malattia in una popolazione di pazienti in terapia intensiva potenzialmente eterogenea. Monitoreremo anche l'uso di vasopressori, farmaci antidolorifici e sedativi aggiuntivi e parametri fisiologici (BP, HR, Sat, ABG, LFT, acido lattico) nella popolazione studiata prima e dopo la somministrazione del farmaco. L'effetto avverso della ketamina verrà valutato utilizzando un questionario sul delirio e un grafico speciale progettato per catturare l'emergere di effetti collaterali (delirio, psicosi, altri).

Risultati e loro misurazione L'esito primario dello studio saranno i livelli sierici di IL-6, IL-10 e TNFa e altre citochine nei primi 7 giorni dal ricovero. La misurazione dei livelli di citochine verrà effettuata utilizzando un saggio immunologico enzimatico o con citometria a flusso alla fine dello studio da un ricercatore che sarà cieco ai gruppi di studio. Abbiamo anche in programma di separare i leucociti per ulteriori studi sui livelli di mRNA per corroborare i livelli sierici di citochine con l'attività dell'mRNA.

Gli esiti secondari includeranno effetti avversi attribuibili alla ketamina, insufficienza d'organo, punteggi APACHE giornalieri, durata della degenza in terapia intensiva e mortalità a 28 giorni. Un associato di ricerca clinica effettuerà una valutazione quotidiana del paziente. Questo investigatore sarà cieco ai gruppi di trattamento. I dati saranno raccolti su un grafico di studio del paziente. Oltre all'incidenza di disfunzioni d'organo, morte e durata della degenza, verranno raccolte informazioni specifiche per valutare il livello di coscienza del paziente, eventuali sogni o allucinazioni e altri effetti, che possono essere attribuibili alla ketamina.