Vroege studie van N-acetylcysteïne om opzettelijke zelfbeschadiging bij adolescenten te behandelen

Opzettelijke zelfbeschadiging (DSH) onder adolescenten is een ernstig gedragsprobleem dat gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, verminderd functioneren, verminderde kwaliteit van leven en hoge percentages psychiatrische ziekenhuisopnames. De percentages van DSH onder adolescenten op de middelbare school variëren tussen 14% en 21%, wat de noodzaak van effectieve gedrags- en farmacologische interventies benadrukt. Omdat DSH nauw verband houdt met borderline persoonlijkheidsstoornis (BPS), zijn behandelingen die met succes zijn gebruikt voor BPS, zoals dialectische gedragstherapie (DBT), gebruikt om adolescenten met DSH te behandelen. Hoewel niet is aangetoond dat DSH een direct verband heeft met zelfmoordpogingen zelf, is er een duidelijk verband tussen personen die zich met DSH bezighouden en het algemene aantal zelfmoorden. Naast deze hoge percentages DSH bij adolescenten, blijft onderzoek aantonen dat vergelijkbaar met volwassen patiënten; DSH bij adolescenten is gerelateerd aan hoge niveaus van impulsiviteit.

Aanzienlijke vorderingen in het begrip van de neurobiologie van risico en beloning en impulsiviteit hebben het algemene begrip van de neuropathologie van gedrag zoals DSH verbeterd. Uit ons eerdere neuroimaging-onderzoek van DSH bij BPS bleek dat de integriteit van de frontale witte stof bij deze personen aanzienlijk was aangetast. Een conceptualisering van DSH is dat het een onbalans vertegenwoordigt tussen een sterk verlangen naar de beloning van DSH (d.w.z. een overactief ventraal tegmentaal gebied [VTA]) en een onvermogen om de drive te remmen (d.w.z. verminderde inferieure frontale cortex). Als de frontale cortex is aangetast als gevolg van onvoldoende integriteit van de witte stof, zoals onze eerdere studie heeft aangetoond, kan het verminderen van de drang naar DSH het meest gunstige doelwit voor behandeling zijn. Van glutamaat is bekend dat het dopamine-neuronen in de VTA activeert. Omdat een dergelijke activering de afgifte van dopamine in mesocorticolimbische doelen kan verhogen, kan deze glutamaat-dopamine-interactie in de VTA ten grondslag liggen aan het chronische zoeken naar beloningen dat ten grondslag ligt aan DSH. In feite lijkt ontregelde prefrontale cortex-nucleus accumbens synaptische glutamaattransmissie ten grondslag te liggen aan de onhandelbare motivatie om deel te nemen aan DSH.

Omdat interacties van glutamaat met het dopaminerge systeem binnen de VTA beloning bemiddelen, zou N-acetylcysteïne (NAC), een glutamaatmodulerend middel, de belonende eigenschappen van DSH moeten verzwakken door te interfereren met door DSH geïnduceerde stimulatie van de mesolimbische dopaminerge route. NAC verhoogt de activiteit van cysteïne-glutamaat-antiporters in de nucleus accumbens en maakt een einde aan beloningszoekend gedrag. Gedragsmatig zou NAC-toediening moeten leiden tot verminderde drang om deel te nemen aan DSH. Verhoogd extracellulair glutamaat door NAC kan de onderliggende pathofysiologie en symptomen van deze dwangmatige drang tot zelfverwonding corrigeren. NAC is uitgebreid bestudeerd bij een verscheidenheid aan medische problemen (bijv. cocaïneverslaving, overdosis paracetamol, AIDS, gokken), en het ontbreken van significante bijwerkingen kan een duidelijk voordeel opleveren ten opzichte van farmacologische middelen.

Er is behoefte aan het ontwikkelen van effectieve behandelingsopties die goed worden verdragen, algemeen verkrijgbaar zijn en geen buitensporige kosten hebben. NAC is een aminozuur, verkrijgbaar in natuurvoedingswinkels, goedkoper dan de meeste eigen bijdragen van verzekeringen en wordt gemakkelijk verdragen. Indien effectief, zou NAC een behandelingsoptie kunnen zijn die beschikbaar is voor mensen in het hele land die momenteel geen verzekering hebben maar aan DSH lijden.

De populatie die voor deze proef moet worden bestudeerd, bestaat uit 40 mannen en vrouwen in de leeftijd van 13-21 jaar, die zich ten minste twee keer per maand opzettelijk aan zelfbeschadiging schuldig maken. We zullen ook een steekproef van 40 gematchte gezonde adolescenten toevoegen om als vergelijkingsgroep te dienen voor de baseline neuroimaging-metingen. Deelnemers aan de studie zullen via advertenties worden geworven uit poliklinieken voor geestelijke gezondheidszorg en uit de gemeenschap.

Het onderzoek bestaat uit twee onderdelen: behandeling met N-acetylcysteïne en beeldvorming van de hersenen. Deelnemers worden uitgenodigd om deel te nemen aan een van beide of beide, afhankelijk van de verschillende geschiktheidscriteria van de twee componenten (zie hieronder).

Behandelingscomponent:

De behandelingscomponent van de studie bestaat uit acht weken open-label N-acetylcysteïne (NAC). Alle in aanmerking komende proefpersonen zullen worden behandeld met 600 mg NAC tweemaal daags gedurende 2 weken, daarna zal de dosis worden verhoogd tot 1200 mg tweemaal daags gedurende twee weken en tot 1800 mg tweemaal daags gedurende 4 weken. weken. De proefpersonen zullen tijdens de 8 weken durende studie om de twee weken worden gezien. Bij elk bezoek zullen werkzaamheids- en veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd.

Onderdeel beeldvorming: Voor en na de behandeling met NAC vindt een beeldvormingssessie plaats. Voor personen die ervoor kozen om niet deel te nemen aan het behandelingsonderdeel of die niet voldeden aan de toelatingscriteria, krijgen ze alleen de baseline-scan.

De gezonde groep doet alleen mee aan onderzoek en neuroimaging, niet aan de behandeling of de tweede scan.

Alle deelnemers ondergaan een uitgebreide klinische beoordeling die de volgende interviews/beoordelingsschalen/tests omvat:

1. KSADS-interview (adolescenten en ouders) of SCID (volwassen deelnemers)
2. Beoordelingsschaal voor depressie bij kinderen herzien (CDRS-R)
3. Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) (alleen patiënten)
4. Inventarisatie van verklaringen over zelfbeschadiging (ISAS) (alleen patiënten)
5. De Deliberate Self Harm Inventory (DSHI) (alleen patiënten)
6. Vragenlijst voor opzettelijke zelfbeschadiging (DSHQ) (alleen patiënten)
7. Beck Depressie Inventaris-II (BDI-11)
8. Wechsler Verkorte Schaal van Intelligentie (WASI)
9. Edinburgh Handedness-inventaris
10. Iowa Gambling Task (IGT)
11. NIH-toolbox
12. Tanner-vragenlijst
13. Vragenlijst Eten (EDEQ)
14. Persoonlijkheidsbeoordelingsinventaris (PAI)
15. Symptoom Checklist-90-R (SCL-90)
16. Barrett-impulsiviteitsschaal (BIS)
17. Moeilijkheden bij emotieregulatieschaal (DERS)
18. Tevredenheid met Levensvragenlijst
19. Toronto Alexithymie-schaal
20. Vragenlijst afwijzingsgevoeligheid - Adolescent (RSQ-A)

Alle deelnemers worden uitgenodigd voor een MRI-sessie met een structurele scan, een fMRI-scan in rusttoestand, een fMRI-scan met emotietaak, diffusie-tensorbeeldvorming en magnetische resonantiespectroscopie in de cortex anterior cingulate.

Elke twee weken zullen de volgende beoordelingen worden gebruikt om de werkzaamheid van de huidige behandeling bij NAC-deelnemers te beoordelen:

1. Inventarisatie van verklaringen over zelfverwonding sinds versie laatste bezoek (ISAS - SLV)
2. Zelfverwondingsbeoordelingsschaal (SIAS)
3. Inventarisatie van opzettelijke zelfbeschadiging Versie van klinische veranderingen (DSHI - CCV)
4. Columbia Suicide Severity Rating Scale Sinds laatste bezoek versie (CSSRS - SLV)

Aan het einde van de 8-weekse administratie van NAC-deelnemers is het volgende voltooid:

1. Inventarisatie van verklaringen over zelfverwonding sinds versie laatste bezoek (ISAS - SLV)
2. Zelfverwondingsbeoordelingsschaal (SIAS)
3. Inventarisatie van opzettelijke zelfbeschadiging Versie van klinische veranderingen (DSHI - CCV)
4. Columbia Suicide Severity Rating Scale Sinds laatste bezoek versie (CSSRS - SLV)
5. Barrett-impulsiviteitsschaal (BIS)
6. SCL-90
7. DERS
8. Tevredenheid met Levensvragenlijst
9. BDI-II
10. Iowa Gambling Task (IGT)
11. Hetzelfde MRI-protocol als hierboven beschreven.