Natuurlijke geschiedenis van HPV van infectie tot neoplasie bij adolescenten en jonge vrouwen

Het natuurlijke beloop van HPV wordt hoogstwaarschijnlijk beïnvloed door zowel aangeboren als adaptieve mucosale immuniteit. Meer specifiek veronderstellen we dat Toll-achtige receptoren (TLR's) een belangrijke rol spelen in de cervicale aangeboren immuniteit tegen HPV door afscheiding van pro-inflammatoire, chemotactische en antivirale cytokines. Opwaarts gereguleerde TLR-expressie zal ook resulteren in activering van dendritische cellen en T-cellen die op hun beurt een Thl-achtige respons zullen bevorderen door uitscheiding van verschillende cytokines en dientengevolge de inductie van een succesvolle celgemedieerde immuunrespons (CMI).

We stellen voor om: 1) in cervicale celmonsters de associatie te onderzoeken tussen TRL-expressie, TRL-geassocieerde cytokines die aangeboren immuniteit en klaring van incidente HPV-infectie mediëren; 2) onderzoek, in cervicale celmonsters, de associatie tussen TRL-expressie, TRL-geassocieerde cytokinen die adaptieve immuniteit induceren en mediëren, en HPV-klaring; en 3) het verband onderzoeken tussen TLR-geïnduceerde Th-1-responsen gemeten in cervicale celmonsters, HPV-specifieke CMI-responsen gedetecteerd in perifeer bloed (PB) en HPV-klaring. Adolescenten en jonge vrouwen die a) in het cohort zijn opgenomen tijdens de initiële periode 1990-1995 en zijn blijven volgen en b) in het cohort zijn opgenomen tijdens de laatste rekruteringsgolf (2000-2005), zullen worden gevraagd om de follow-up voort te zetten gedurende een vijf jaar extra (2005-2010). Deze vrouwen zullen op het moment van de start van dit onderzoek goed gekarakteriseerd zijn met HPV tijdens hun intakebezoek en monstername met een interval van 4 maanden voor HPV-DNA, cytologie, bacteriële vaginose, colpofoto's (beoordeling van cervicale rijping), C. trachomatis en N gonorroe testen, cervicale celcytokines door reverse transcriptase polymerase kettingreactie (RT-PCR) en perifere bloed (PB) CMI voor HPV 16 positieve vrouwen. Gedurende de follow-up zullen vrouwen met dezelfde tussenpozen gekarakteriseerd worden voor het bovenstaande. Maatregelen van aangeboren en adaptieve immuniteit door middel van RT-PCR met behulp van cervicale cellen en door Luminex-technologie zijn toegevoegd aan dezelfde intervaltesten van 4 maanden als beschreven HPV-DNA, cytologie en andere cervicale cytokines. Vrouwen die positief zijn voor HPV 16 krijgen extra bloed voor CMI met behulp van de Interferon (IFN)-y Enzyme-linked immunospot (EliSpot)-techniek voor detectie van anti-E6- en E7-responsen. We onderzoeken ook het natuurlijke beloop van anale HPV bij deze vrouwen. We erkennen dat dit ontwerp de pleiotrope aard van cytokines vereenvoudigt. We zijn echter van mening dat dit model plausibele mechanismen weerspiegelt die betrokken zijn bij HPV-controle en haalbaar is om te testen in ons cohort. Informatie die uit dit type onderzoek wordt verzameld, zal van cruciaal belang zijn bij het ontwikkelen van vaccinstrategieën en -therapieën, evenals bij het verlichten van immuunresponsen die in het mucosale epitheel zijn ontwikkeld.