Naturlig historia av HPV från infektion till neoplasi hos ungdomar och unga kvinnor

Den naturliga historien för HPV påverkas sannolikt av både medfödd och adaptiv slemhinneimmunitet. Mer specifikt antar vi att Toll-liknande receptorer (TLR) spelar en viktig roll i cervikal medfödd immunitet mot HPV genom utsöndring av proinflammatoriska, kemotaktiska och antivirala cytokiner. Uppreglerat TLR-uttryck kommer också att resultera i aktivering av dendritiska celler och T-celler som i sin tur kommer att främja ett Thl-liknande svar genom utsöndring av flera cytokiner och följaktligen induktion av ett framgångsrikt cellmedierat immunsvar (CMI).

Vi föreslår att: 1) undersöka, i cervikala cellprover, sambandet mellan TRL-uttryck, TRL-associerade cytokiner som medierar medfödd immunitet och eliminering av incident HPV-infektion; 2) undersöka, i cervikala cellprover, sambandet mellan TRL-uttryck, TRL-associerade cytokiner som inducerar och medierar adaptiv immunitet och HPV-clearance; och 3) undersöka sambandet mellan TLR-inducerade Th-1-svar mätta i cervikala cellprover, HPV-specifika CMI-svar detekterade i perifert blod (PB) och HPV-clearance. Ungdomar och unga kvinnor som a) kom in i kohorten under den inledande perioden 1990-1995 och som har fortsatt att följas och b) kom in i kohorten under den senaste rekryteringsvågen (2000-2005) kommer att uppmanas att fortsätta uppföljningen under en ytterligare fem år (2005-2010). Dessa kvinnor kommer att ha karakteriserats väl vid tidpunkten för initieringen av denna studie med HPV vid deras inträdesbesök och 4-månaders intervallprovtagning för HPV DNA, cytologi, bakteriell vaginos, kolpofotografier (bedömning av cervikal mognad), C. trachomatis och N gonorrétestning, cervikala cellcytokiner genom omvänd transkriptaspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) och perifert blod (PB) CMI för HPV 16-positiva kvinnor. Kvinnor kommer att fortsätta att karakteriseras för ovanstående med samma intervall under hela uppföljningen. Mätningar på medfödd och adaptiv immunitet genom RT PCR med användning av cervikala celler och med Luminex-teknologi har lagts till i samma 4-månaders intervalltestning som HPV DNA, cytologi och andra cervikala cytokiner beskrivits. Kvinnor som är positiva för HPV 16 kommer att få ytterligare blod för CMI med hjälp av Interferon (IFN)-y Enzyme linked immunospot (EliSpot) teknik för att detektera anti-E6- och E7-svar. Vi undersöker också den naturliga historien för anal HPV hos dessa kvinnor. Vi erkänner att denna design förenklar den pleiotropa naturen hos cytokiner. Vi anser dock att denna modell återspeglar rimliga mekanismer som är involverade i HPV-kontroll och är genomförbar att testa i vår kohort. Information som samlas in från denna typ av studier kommer att vara avgörande för att utveckla vaccinstrategier och terapier samt belysa immunsvar som utvecklas i slemhinneepitel.