Pilotbeoordeling van de effecten van bardoxolonmethyl op nierperfusie, systemische hemodynamica en hartfunctie bij patiënten met chronische nierziekte en diabetes type 2

Inclusiecriteria:

1. Screening eGFR ≥15,0 en ≤60,0 ml/min/1,73 m2;
2. Een voorgeschiedenis van diabetes type 2; de diagnose had moeten zijn gesteld op een leeftijd van ≥ 30 jaar (als diabetes op jongere leeftijd is ontstaan, moet een nuchtere C-peptidespiegel ≥ 0,1 ng/ml zijn om type 2-diabetes te bevestigen);
3. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ten minste 18 jaar;
4. Behandeling met een angiotensine-converterend-enzymremmer (ACE-remmer) en/of een angiotensine-II-receptorantagonist (ARB) gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1. De dosering van ACE-remmer en/of ARB moet gedurende 2 weken voorafgaand aan en/of tijdens de screening stabiel zijn (d.w.z. geen verandering in dosering of medicatie). Patiënten die geen ACE-remmer en/of ARB gebruiken, of die een ACE-remmer en/of ARB gebruiken op niveaus onder de doeldosis die is vastgesteld in de K/DOQI-richtlijnen, moeten een gedocumenteerde medische contra-indicatie hebben (bijv. hyperkaliëmie, hypotensie), die de onderzoeker moet verstrekken en bespreken met een medische monitor voorafgaand aan Onderzoeksdag 1. Patiënten die geen ACE-remmer en/of ARB gebruiken vanwege een medische contra-indicatie moeten de behandeling ten minste 8 weken voorafgaand aan Onderzoeksdag 1 hebben gestaakt;
5. Gemiddelde systolische bloeddruk (SBP) ≤160 mmHg en ≥105 mmHg en gemiddelde diastolische bloeddruk (DBP) ≤90 mmHg tijdens screening; zowel de gemiddelde SBP als de gemiddelde DBP (bepaald als het gemiddelde van drie metingen) moeten tijdens de screeningperiode binnen het beschreven bereik liggen;
6. Bereid zijn om methoden van anticonceptie toe te passen (zowel mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden als vrouwen die zwanger kunnen worden) tijdens de screening, tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste 30 dagen nadat de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen;
7. Het serummagnesiumgehalte moet tijdens de screeningperiode ≥1,3 mEq/L (0,65 mmol/L) zijn;
8. Bereid en in staat om mee te werken aan alle aspecten van het protocol;
9. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Diabetes mellitus type 1 (begin van de jeugd). Als een voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose bestaat, moet een nuchtere C-peptide-spiegel type 2-diabetes bevestigen;
2. Bekende niet-diabetische nierziekte (bijv. bekende polycysteuze nierziekte, familiegeschiedenis van een erfelijke vorm van nierziekte of aangeboren afwezigheid van één nier) [nefrosclerose bovenop diabetische nierziekte is acceptabel];
3. Lopend klinisch onderzoek met bewijs (bijv. onverklaarbare hematurie of afgietsels van rode bloedcellen of witte bloedcellen) die wijzen op een niet-diabetische nierziekte anders dan nefrosclerose;
4. Geschiedenis van een nierdonatie, transplantatie of een geplande transplantatie van een levende donor tijdens het onderzoek;
5. Albumine/creatinine (ACR) tijdens screeningperiode hoger dan 3500 mg/g (395,5 mg/mmol);
6. Hemoglobine A1c-niveau >11,0% (97 mmol/mol) tijdens screeningsperiode;
7. Acute dialyse of acuut nierletsel binnen 12 weken voorafgaand aan de screening of tijdens de screening;
8. Klinische tekenen en/of symptomen van uremie en verwachte behoefte aan nierfunctievervangende therapie binnen 6 weken na studiedag 1, zoals beoordeeld door de onderzoeker;

9. Recent actieve hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

   • Instabiele angina pectoris binnen 12 weken voor Studiedag 1;
   • Myocardinfarct, bypassoperatie van de kransslagader of percutane transluminale coronaire angioplastiek/stent binnen 12 weken vóór Studiedag 1;
   • Cerebrovasculair accident, inclusief voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 weken vóór Studiedag 1;
10. Klinische diagnose van ernstige obstructieve hartklepaandoening of ernstige obstructieve hypertrofische cardiomyopathie;
11. Atrioventriculair blok, 2o of 3o;
12. Toediening van een contrastmiddel dat nefropathie kan veroorzaken binnen 30 dagen voorafgaand aan Studiedag 1 of gepland tijdens de studie;
13. Systemische immunosuppressie gedurende meer dan 2 weken, cumulatief, binnen de 12 weken voorafgaand aan Studiedag 1 of verwachte behoefte aan immunosuppressie tijdens de studie;
14. Totaal bilirubine-, aspartaattransaminase (AST)- of alaninetransaminase (ALT)-niveau hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) of alkalische fosfatase-niveau >2x ULN op ELK screeningslaboratoriumtestresultaat;
15. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, zwanger willen worden tijdens het onderzoek of borstvoeding geven;
16. BMI < 18,5 kg/m2;
17. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel;
18. huidige geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
19. Klinisch significante infectie die intraveneuze toediening van antibiotica of ziekenhuisopname binnen 6 weken voorafgaand aan of tijdens de screeningsperiode vereist;
20. Hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief;
21. Diagnose of behandeling van een maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker en carcinoma in situ van de cervix, of een aandoening die hoogstwaarschijnlijk in de loop van het onderzoek zal veranderen in een maligniteit;
22. Een klinische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, mogelijk een gezondheidsrisico kan vormen voor de patiënt terwijl hij betrokken is bij het onderzoek;
23. Deelname aan een klinisch onderzoek met interventie binnen 30 dagen voorafgaand aan Studiedag 1, gelijktijdige deelname aan een dergelijk onderzoek of deelname aan een eerder klinisch onderzoek met bardoxolonmethyl in welke vorm dan ook;
24. Mondelinge of schriftelijke informatie in het Engels niet kunnen begrijpen;
25. Mentaal onvermogen om in te stemmen;
26. Contra-indicaties voor MRI (implantaten, pacemakers, claustrofobie).