Bloeding verlichten met tranexaminezuur-intestinaal systeem (HALT-IT)

ACHTERGROND: Acute gastro-intestinale (GI) bloeding is een van de meest voorkomende gastro-intestinale noodsituaties. Het is een belangrijke oorzaak van sterfte en ziekte in hoge-, midden- en lage-inkomenslanden. De meest voorkomende oorzaken van bloedingen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal zijn maagzweren, slokdarmspataderen en erosieve slijmvliesaandoeningen, hoewel de relatieve frequentie van de verschillende oorzaken in de verschillende landen varieert. Acute bloeding van het bovenste deel van het maagdarmkanaal is goed voor ongeveer 50.000 ziekenhuisopnames per jaar in het VK en heeft een dodelijke afloop van ongeveer 10%. De incidentie is het hoogst onder de meest kansarme sociale groepen. Lagere gastro-intestinale bloedingen zijn goed voor nog eens 15.000 ziekenhuisopnames per jaar en hebben een dodelijke afloop tussen 10% en 20%. Hogere GI-bloeding is ook een veel voorkomende medische noodsituatie in lage- en middeninkomenslanden. Patiënten zijn meestal jong en arm en de bron van bloedingen is vaker slokdarmspataderen. Fibrinolyse kan een belangrijke pathologische rol spelen bij gastro-intestinale bloedingen als gevolg van voortijdige afbraak van hemostatische pluggen op plaatsen van slijmvliesbeschadiging. Tranexaminezuur (TXA) is een synthetisch derivaat van het aminozuur lysine dat fibrinolyse remt door de lysinebindingsplaatsen op plasminogeen te blokkeren. Het is een veelgebruikte behandeling met een bekend veiligheidsprofiel. Er is betrouwbaar bewijs dat TXA de bloedtransfusie bij chirurgische patiënten vermindert. Een systematische review van 65 trials laat zien dat TXA de kans op bloedtransfusie met 39% vermindert (RR=0,61, 95% BI 0,53 tot 0,70) in vergelijking met controle. Het effect van TXA op het risico op trombo-embolische voorvallen bij chirurgische patiënten blijft onzeker, hoewel er geen aanwijzingen zijn voor enige toename van het risico. De CRASH-2-studie toonde aan dat toediening van TXA het aantal sterfgevallen als gevolg van bloedingen aanzienlijk vermindert (RR=0,85, 95% BI 0,76 tot 0,96), en sterfte door alle oorzaken (RR=0,91, 95% BI 0,85 tot 0,97) bij traumapatiënten met significante extracraniale bloedingen, zonder toename van vasculaire occlusieve voorvallen. Een systematische review uitgevoerd door de onderzoekers van TXA bij gastro-intestinale bloedingen identificeerde negen gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 1721 patiënten. Hoewel er een statistisch significante vermindering was van het risico op overlijden bij patiënten die werden behandeld met TXA (RR=0,66, 95% BI 0,47 tot 0,93), is de schatting onnauwkeurig en was de algehele kwaliteit van de onderzoeken slecht. Bovendien werden op drie na alle onderzoeken uitgevoerd vóór het wijdverbreide gebruik van therapeutische endoscopie en protonpompremmers en zelfs in totaal waren de onderzoeken te klein om de effecten van TXA op andere klinische belangrijke resultaten, zoals trombo-embolische gebeurtenissen, te beoordelen. Om deze redenen is de effectiviteit en veiligheid van TXA voor gastro-intestinale bloedingen onzeker en zijn er momenteel geen formele aanbevelingen voor het gebruik ervan als behandeling voor gastro-intestinale bloedingen.

DOEL: De HALT-IT-studie zal het effect bepalen van TXA op mortaliteit, morbiditeit (opnieuw bloeden, niet-fatale vasculaire gebeurtenissen), bloedtransfusie, chirurgische interventie en gezondheidstoestand bij patiënten met acute gastro-intestinale bloedingen.

PRIMAIRE UITKOMST: De primaire uitkomstmaat is overlijden door bloeding binnen 5 dagen na randomisatie (alle oorzaken en oorzaakspecifieke mortaliteit worden ook geregistreerd).

SECUNDAIRE UITKOMSTEN:

1. Opnieuw bloeden
2. Endoscopische, radiologische of chirurgische interventie
3. Bloedtransfusie - transfusie van bloed of bloedbestanddelen
4. Trombo-embolische voorvallen (myocardinfarct, beroerte, longembolie, diepe veneuze trombose)
5. Andere ongewenste medische voorvallen (waaronder nierfalen, significante cardiale voorvallen, respiratoire insufficiëntie, leverinsufficiëntie, sepsis, longontsteking, convulsies en andere gemelde voorvallen)
6. Functionele status gemeten met behulp van de Katz Index of Independence in Activities of Daily Living
7. Tijd doorgebracht op een intensive care-afdeling
8. Duur van het verblijf in het ziekenhuis
9. De status van de patiënt (overlijden, heropname in het ziekenhuis) na 12 maanden zal worden vastgesteld als er geschikte databases beschikbaar zijn in het rekruterende land

PROEFONTWERP:

Een pragmatisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 12.000 patiënten met klinisch significante gastro-intestinale bloedingen

DIAGNOSE EN INSLUITINGS-/UITSLUITINGSCRITERIA:

Volwassenen met acute significante bloedingen in het bovenste of onderste deel van het maagdarmkanaal. De diagnose van significante bloeding is klinisch, maar kan patiënten met hypotensie, tachycardie of patiënten die waarschijnlijk een transfusie, dringende endoscopie of operatie nodig hebben, omvatten. Het fundamentele criterium om in aanmerking te komen is de 'onzekerheid' van de verantwoordelijke clinicus over het al dan niet gebruiken van tranexaminezuur bij een bepaalde patiënt met gastro-intestinale bloedingen. Als de arts van mening is dat er een duidelijke indicatie is voor of een duidelijke contra-indicatie voor het gebruik van tranexaminezuur, mag de betreffende patiënt niet worden gerandomiseerd. Er zijn geen andere vooraf gespecificeerde uitsluitingscriteria.

TESTPRODUCT, REFERENTIETHERAPIE, DOSIS EN TOEDIENINGSWIJZE:

Een oplaaddosis tranexaminezuur (1 gram via intraveneuze injectie) of placebo (natriumchloride 0,9%) wordt zo snel mogelijk na randomisatie gegeven, gevolgd door een intraveneus infuus van 3 gram gedurende 24 uur of placebo (natriumchloride 0,9%).

INSTELLING:

Deze proef zal worden gecoördineerd vanuit de London School of Hygiene & Tropical Medicine Clinical Trials Unit (University of London) en worden uitgevoerd in ziekenhuizen in lage-, midden- en hoge-inkomenslanden.

DUUR VAN DE BEHANDELING EN DEELNAME:

De eerste dosis wordt onmiddellijk na randomisatie gegeven en de onderhoudsdosis wordt onmiddellijk na de oplaaddosis gedurende 24 uur gegeven. Deelname eindigt bij ontslag uit het randomisatieziekenhuis, overlijden of 28 dagen na randomisatie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

CRITERIA VOOR BEOORDELING:

Alle patiënten die willekeurig aan een van de behandelingen zijn toegewezen, worden samen geanalyseerd (ongeacht of ze die behandeling al dan niet hebben voltooid of gekregen) op basis van de intentie om te behandelen.