Zmírnění krvácení pomocí kyseliny tranexamové - střevního systému (HALT-IT)

VÝCHODISKA: Akutní gastrointestinální (GI) krvácení je jednou z nejčastějších gastrointestinálních náhlých příhod. Je důležitou příčinou úmrtnosti a nemocnosti v zemích s vysokými, středními a nízkými příjmy. Nejčastějšími příčinami krvácení do horní části GI jsou peptický vřed, jícnové varixy a erozivní slizniční onemocnění, i když relativní četnost různých příčin se v různých zemích liší. Akutní krvácení do horní části GI představuje přibližně 50 000 hospitalizací ročně ve Spojeném království a má úmrtnost přibližně 10 %. Incidence je nejvyšší mezi nejvíce znevýhodněnými sociálními skupinami. Krvácení do dolního GI traktu představuje dalších 15 000 hospitalizací ročně a má úmrtnost mezi 10 % a 20 %. Krvácení do horní části GI je také běžnou lékařskou pohotovostí v zemích s nízkými a středními příjmy. Pacienti jsou většinou mladí a chudí a zdrojem krvácení jsou častěji jícnové varixy. Fibrinolýza může hrát důležitou patologickou roli v gastrointestinálním krvácení v důsledku předčasného rozpadu hemostatických zátek v místech poškození sliznice. Kyselina tranexamová (TXA) je syntetický derivát aminokyseliny lysinu, který inhibuje fibrinolýzu blokováním vazebných míst lysinu na plazminogenu. Je to široce používaná léčba se známým bezpečnostním profilem. Existují spolehlivé důkazy, že TXA snižuje krevní transfuzi u chirurgických pacientů. Systematický přehled zahrnující 65 studií ukazuje, že TXA snižuje pravděpodobnost krevní transfuze o 39 % (RR=0,61, 95% CI 0,53 až 0,70) ve srovnání s kontrolou. Účinek TXA na riziko tromboembolických příhod u chirurgických pacientů zůstává nejistý, ačkoli neexistují žádné důkazy o zvýšení rizika. Studie CRASH-2 ukázala, že podávání TXA významně snižuje úmrtí v důsledku krvácení (RR=0,85, 95% CI 0,76 až 0,96) a mortalita ze všech příčin (RR=0,91, 95% CI 0,85 až 0,97) u pacientů po traumatu s významným extrakraniálním krvácením, bez zvýšení vaskulárních okluzivních příhod. Systematický přehled provedený vyšetřovateli TXA u GI krvácení identifikoval devět randomizovaných studií zahrnujících celkem 1721 pacientů. Přestože u pacientů léčených TXA došlo ke statisticky významnému snížení rizika úmrtí (RR=0,66, 95% CI 0,47 až 0,93), odhad je nepřesný a celková kvalita pokusů byla špatná. Kromě toho byly všechny studie kromě tří provedeny před rozšířeným používáním terapeutické endoskopie a inhibitorů protonové pumpy a dokonce i celkově byly studie příliš malé na to, aby bylo možné posoudit účinky TXA na další klinické důležité výsledky, jako jsou tromboembolické příhody. Z těchto důvodů je účinnost a bezpečnost TXA pro gastrointestinální krvácení nejistá a v současné době neexistují žádná formální doporučení pro jeho použití jako léčbu gastrointestinálního krvácení.

CÍL: Studie HALT-IT určí vliv TXA na mortalitu, morbiditu (opětovné krvácení, nefatální cévní příhody), krevní transfuzi, chirurgickou intervenci a zdravotní stav u pacientů s akutním gastrointestinálním krvácením.

PRIMÁRNÍ VÝSLEDEK: Primárním výsledkem je úmrtí na krvácení do 5 dnů od randomizace (zaznamená se také mortalita ze všech příčin a specifických příčin).

SEKUNDÁRNÍ VÝSLEDKY:

1. Opětovné krvácení
2. Endoskopická, radiologická nebo chirurgická intervence
3. Krevní transfuze – transfuze krve nebo jednotek krevních složek
4. Tromboembolické příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, plicní embolie, hluboká žilní trombóza)
5. Jiné nežádoucí lékařské příhody (včetně selhání ledvin, významné srdeční příhody, respiračního selhání, jaterního selhání, sepse, zápalu plic, záchvatů a dalších hlášených příhod)
6. Funkční stav měřený pomocí Katzova indexu nezávislosti v činnostech každodenního života
7. Čas strávený na jednotce intenzivní péče
8. Délka pobytu v nemocnici
9. Stav pacienta (úmrtí, opětovné přijetí do nemocnice) po 12 měsících bude zjišťován, pokud jsou v zemi náboru k dispozici vhodné databáze

ZKUŠEBNÍ DESIGN:

Pragmatická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie mezi 12 000 pacienty s klinicky významným gastrointestinálním krvácením

DIAGNOSTIKA A KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ/VYLOUČENÍ:

Dospělí s akutním významným krvácením z horní nebo dolní části gastrointestinálního traktu. Diagnóza významného krvácení je klinická, ale může zahrnovat pacienty s hypotenzí, tachykardií nebo pacienty, kteří pravděpodobně potřebují transfuzi, urgentní endoskopii nebo chirurgický zákrok. Základním kritériem způsobilosti je „nejistota“ odpovědného lékaře ohledně toho, zda použít kyselinu tranexamovou u konkrétního pacienta s gastrointestinálním krvácením. Pokud se lékař domnívá, že existuje jasná indikace nebo jasná kontraindikace použití kyseliny tranexamové, neměl by být konkrétní pacient randomizován. Neexistují žádná další předem specifikovaná kritéria vyloučení.

TESTOVANÝ PRODUKT, REFERENČNÍ TERAPIE, DÁVKA A ZPŮSOB PODÁNÍ:

Nasycovací dávka kyseliny tranexamové (1 gram intravenózní injekcí) nebo placeba (chlorid sodný 0,9 %) bude podána co nejdříve po randomizaci, po níž bude následovat intravenózní infuze 3 gramy po dobu 24 hodin nebo placebo (chlorid sodný 0,9 %).

NASTAVENÍ:

Tato studie bude koordinována oddělením klinických zkoušek London School of Hygiene & Tropical Medicine (University of London) a bude prováděna v nemocnicích v zemích s nízkými, středními a vysokými příjmy.

DÉLKA LÉČBY A ÚČAST:

První dávka bude podána ihned po randomizaci a udržovací dávka bude podána ihned po nasycovací dávce po dobu 24 hodin. Účast skončí propuštěním z randomizované nemocnice, úmrtím nebo 28 dní po randomizaci, podle toho, co nastane dříve.

KRITÉRIA PRO HODNOCENÍ:

Všichni pacienti náhodně přiřazení k jedné z léčebných postupů budou společně analyzováni (bez ohledu na to, zda tuto léčbu dokončili nebo ne) na základě záměru léčit.