Attenuazione dell'emorragia con acido tranexamico - sistema intestinale (HALT-IT)

SFONDO: L'emorragia gastrointestinale acuta (GI) è una delle più comuni emergenze gastrointestinali. È un'importante causa di mortalità e morbilità nei paesi ad alto, medio e basso reddito. Le cause più comuni di emorragia gastrointestinale superiore sono l'ulcera peptica, le varici esofagee e la malattia erosiva della mucosa, sebbene la frequenza relativa delle diverse cause vari nei diversi paesi. L'emorragia acuta del tratto gastrointestinale superiore rappresenta circa 50.000 ricoveri ospedalieri ogni anno nel Regno Unito e ha una mortalità di circa il 10%. L'incidenza è più alta tra i gruppi sociali più svantaggiati. L'emorragia del tratto gastrointestinale inferiore è responsabile di ulteriori 15.000 ricoveri ospedalieri ogni anno e ha una mortalità per caso compresa tra il 10% e il 20%. L'emorragia gastrointestinale superiore è anche un'emergenza medica comune nei paesi a basso e medio reddito. I pazienti sono generalmente giovani e poveri e la fonte del sanguinamento è più spesso varici esofagee. La fibrinolisi può svolgere un importante ruolo patologico nell'emorragia gastrointestinale a causa della rottura prematura dei tappi emostatici nei siti di lesione della mucosa. L'acido tranexamico (TXA) è un derivato sintetico dell'amminoacido lisina che inibisce la fibrinolisi bloccando i siti di legame della lisina sul plasminogeno. È un trattamento ampiamente utilizzato con un noto profilo di sicurezza. Esistono prove attendibili che il TXA riduca le trasfusioni di sangue nei pazienti chirurgici. Una revisione sistematica che comprende 65 studi mostra che il TXA riduce la probabilità di trasfusioni di sangue del 39% (RR=0,61, 95% CI da 0,53 a 0,70) rispetto al controllo. L'effetto del TXA sul rischio di eventi tromboembolici nei pazienti chirurgici rimane incerto, sebbene non vi siano evidenze di alcun aumento del rischio. Lo studio CRASH-2 ha dimostrato che la somministrazione di TXA riduce significativamente i decessi dovuti a sanguinamento (RR=0,85, 95% CI da 0,76 a 0,96) e mortalità per tutte le cause (RR=0,91, 95% CI da 0,85 a 0,97) in pazienti traumatizzati con significativo sanguinamento extracranico, senza aumento degli eventi vascolari occlusivi. Una revisione sistematica condotta dagli investigatori del TXA nel sanguinamento gastrointestinale ha identificato nove studi randomizzati per un totale di 1721 pazienti. Sebbene vi sia stata una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte nei pazienti trattati con TXA (RR=0,66, 95% CI 0,47-0,93), la stima è imprecisa e la qualità complessiva degli studi era scarsa. Inoltre, tutti gli studi tranne tre sono stati condotti prima dell'uso diffuso dell'endoscopia terapeutica e degli inibitori della pompa protonica e anche complessivamente gli studi erano troppo piccoli per valutare gli effetti del TXA su altri esiti clinici importanti come gli eventi tromboembolici. Per questi motivi, l'efficacia e la sicurezza del TXA per l'emorragia gastrointestinale è incerta e attualmente non esistono raccomandazioni formali per il suo utilizzo come trattamento per l'emorragia gastrointestinale.

Obiettivo. Lo studio HALT-IT determinerà l'effetto del TXA su mortalità, morbilità (risanguinamenti, eventi vascolari non fatali), trasfusioni di sangue, interventi chirurgici e stato di salute in pazienti con emorragia gastrointestinale acuta.

ESITO PRIMARIO: l'esito primario è la morte per emorragia entro 5 giorni dalla randomizzazione (saranno registrate anche tutte le cause e la mortalità specifica per causa).

RISULTATI SECONDARI:

1. Risanguinamento
2. Interventi endoscopici, radiologici o chirurgici
3. Trasfusione di sangue - sangue o unità di componenti del sangue trasfuse
4. Eventi tromboembolici (infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda)
5. Altri eventi medici avversi (inclusi insufficienza renale, evento cardiaco significativo, insufficienza respiratoria, insufficienza epatica, sepsi, polmonite, convulsioni e altri eventi riportati)
6. Stato funzionale misurato utilizzando l'indice Katz di indipendenza nelle attività della vita quotidiana
7. Tempo trascorso in un'unità di terapia intensiva
8. Durata della degenza in ospedale
9. Lo stato del paziente (morte, riammissione ospedaliera) a 12 mesi sarà accertato se sono disponibili database appropriati nel paese di reclutamento

PROGETTAZIONE DI PROVA:

Uno studio pragmatico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 12.000 pazienti con sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo

DIAGNOSI E CRITERI DI INCLUSIONE/ESCLUSIONE:

Adulti con sanguinamento acuto significativo del tratto gastrointestinale superiore o inferiore. La diagnosi di sanguinamento significativo è clinica ma può includere pazienti con ipotensione, tachicardia o quelli che potrebbero necessitare di trasfusioni, endoscopia urgente o intervento chirurgico. Il criterio fondamentale di ammissibilità è l'"incertezza" del medico responsabile sull'opportunità o meno di utilizzare l'acido tranexamico in un particolare paziente con emorragia gastrointestinale. Se il medico ritiene che vi sia una chiara indicazione o una chiara controindicazione all'uso di acido tranexamico, il particolare paziente non deve essere randomizzato. Non ci sono altri criteri di esclusione pre-specificati.

PRODOTTO IN TEST, TERAPIA DI RIFERIMENTO, DOSE E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE:

Una dose di carico di acido tranexamico (1 grammo per iniezione endovenosa) o placebo (cloruro di sodio 0,9%) verrà somministrata appena possibile dopo la randomizzazione seguita da un'infusione endovenosa di 3 grammi nell'arco di 24 ore o placebo (cloruro di sodio 0,9%).

AMBIENTAZIONE:

Questa sperimentazione sarà coordinata dalla London School of Hygiene & Tropical Medicine Clinical Trials Unit (Università di Londra) e condotta negli ospedali dei paesi a basso, medio e alto reddito.

DURATA DEL TRATTAMENTO E PARTECIPAZIONE:

La prima dose verrà somministrata immediatamente dopo la randomizzazione e la dose di mantenimento verrà somministrata immediatamente dopo la dose di carico nell'arco di 24 ore. La partecipazione terminerà alla dimissione dall'ospedale di randomizzazione, al decesso o 28 giorni dopo la randomizzazione, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

CRITERI DI VALUTAZIONE:

Tutti i pazienti assegnati in modo casuale a uno dei trattamenti verranno analizzati insieme (indipendentemente dal fatto che abbiano completato o ricevuto quel trattamento) in base all'intenzione di trattare.