Soulagement des hémorragies avec l'acide tranexamique - Système intestinal (HALT-IT)

CONTEXTE: L'hémorragie gastro-intestinale (GI) aiguë est l'une des urgences gastro-intestinales les plus courantes. C'est une cause importante de mortalité et de morbidité dans les pays à revenu élevé, intermédiaire et faible. Les causes les plus courantes d'hémorragie gastro-intestinale haute sont l'ulcère peptique, les varices œsophagiennes et la maladie érosive des muqueuses, bien que la fréquence relative des différentes causes varie selon les pays. L'hémorragie aiguë du tube digestif supérieur représente environ 50 000 hospitalisations chaque année au Royaume-Uni et a un taux de létalité d'environ 10 %. L'incidence est la plus élevée parmi les groupes sociaux les plus défavorisés. Les hémorragies gastro-intestinales inférieures représentent 15 000 hospitalisations supplémentaires chaque année et ont un taux de létalité compris entre 10 et 20 %. L'hémorragie digestive haute est également une urgence médicale courante dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Les patients sont généralement jeunes et pauvres et la source des saignements est plus souvent des varices œsophagiennes. La fibrinolyse peut jouer un rôle pathologique important dans les hémorragies gastro-intestinales en raison de la rupture prématurée des bouchons hémostatiques au niveau des lésions muqueuses. L'acide tranexamique (TXA) est un dérivé synthétique de l'acide aminé lysine qui inhibe la fibrinolyse en bloquant les sites de liaison de la lysine sur le plasminogène. C'est un traitement largement utilisé avec un profil de sécurité connu. Il existe des preuves fiables que le TXA réduit la transfusion sanguine chez les patients chirurgicaux. Une revue systématique comprenant 65 essais montre que l'ATX réduit la probabilité de transfusion sanguine de 39 % (RR = 0,61, IC à 95 % 0,53 à 0,70) par rapport au contrôle. L'effet de l'ATX sur le risque d'événements thromboemboliques chez les patients chirurgicaux reste incertain, bien qu'il n'y ait aucune preuve d'une augmentation du risque. L'essai CRASH-2 a montré que l'administration de TXA réduit significativement les décès dus aux saignements (RR = 0,85, IC à 95 % 0,76 à 0,96) et la mortalité toutes causes confondues (RR = 0,91, IC à 95 % 0,85 à 0,97) chez les patients traumatisés présentant une hémorragie extra-crânienne importante, sans augmentation des événements occlusifs vasculaires. Une revue systématique menée par les investigateurs de l'ATX dans les saignements gastro-intestinaux a identifié neuf essais randomisés portant sur un total de 1 721 patients. Bien qu'il y ait eu une réduction statistiquement significative du risque de décès chez les patients traités par TXA (RR = 0,66, IC à 95 % 0,47 à 0,93), l'estimation est imprécise et la qualité globale des essais était médiocre. En outre, tous les essais sauf trois ont été menés avant l'utilisation généralisée de l'endoscopie thérapeutique et des inhibiteurs de la pompe à protons et même dans l'ensemble, les essais étaient trop petits pour évaluer les effets de l'ATX sur d'autres résultats cliniques importants tels que les événements thromboemboliques. Pour ces raisons, l'efficacité et l'innocuité de l'ATX pour les hémorragies gastro-intestinales sont incertaines et il n'existe actuellement aucune recommandation formelle pour son utilisation comme traitement des saignements gastro-intestinaux.

OBJECTIF : L'essai HALT-IT déterminera l'effet de l'ATX sur la mortalité, la morbidité (récidive hémorragique, événements vasculaires non mortels), la transfusion sanguine, l'intervention chirurgicale et l'état de santé des patients souffrant d'hémorragie gastro-intestinale aiguë.

Critère de jugement principal : le critère de jugement principal est le décès par hémorragie dans les 5 jours suivant la randomisation (la mortalité toutes causes et par cause sera également enregistrée).

RÉSULTATS SECONDAIRES :

1. Re-saignement
2. Intervention endoscopique, radiologique ou chirurgicale
3. Transfusion sanguine - unités de sang ou de composants sanguins transfusées
4. Événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde)
5. Autres événements médicaux indésirables (y compris insuffisance rénale, événement cardiaque important, insuffisance respiratoire, insuffisance hépatique, septicémie, pneumonie, convulsions et autres événements signalés)
6. Statut fonctionnel mesuré à l'aide de l'indice d'indépendance de Katz dans les activités de la vie quotidienne
7. Temps passé dans une unité de soins intensifs
8. Durée du séjour à l'hôpital
9. Le statut du patient (décès, réadmission à l'hôpital) à 12 mois sera déterminé si des bases de données appropriées sont disponibles dans le pays de recrutement

CONCEPTION D'ESSAI :

Un essai pragmatique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo auprès de 12 000 patients présentant des saignements gastro-intestinaux cliniquement significatifs

DIAGNOSTIC ET CRITÈRES D'INCLUSION/EXCLUSION :

Adultes présentant des saignements gastro-intestinaux supérieurs ou inférieurs aigus importants. Le diagnostic d'hémorragie importante est clinique mais peut inclure des patients souffrant d'hypotension, de tachycardie ou ceux susceptibles d'avoir besoin d'une transfusion, d'une endoscopie urgente ou d'une intervention chirurgicale. Le critère d'éligibilité fondamental est « l'incertitude » du clinicien responsable quant à l'utilisation ou non de l'acide tranexamique chez un patient particulier présentant une hémorragie gastro-intestinale. Si le clinicien estime qu'il existe une indication claire ou une contre-indication claire à l'utilisation de l'acide tranexamique, le patient en question ne doit pas être randomisé. Il n'y a pas d'autres critères d'exclusion prédéfinis.

PRODUIT À TESTER, THÉRAPIE DE RÉFÉRENCE, DOSE ET MODE D'ADMINISTRATION :

Une dose de charge d'acide tranexamique (1 gramme par injection intraveineuse) ou de placebo (chlorure de sodium 0,9 %) sera administrée dès que possible après la randomisation suivie d'une perfusion intraveineuse de 3 grammes sur 24 heures ou d'un placebo (chlorure de sodium 0,9 %).

PARAMÈTRE:

Cet essai sera coordonné par l'unité des essais cliniques de la London School of Hygiene & Tropical Medicine (Université de Londres) et mené dans des hôpitaux de pays à revenu faible, intermédiaire et élevé.

DURÉE DU TRAITEMENT ET PARTICIPATION :

La première dose sera administrée immédiatement après la randomisation et la dose d'entretien sera administrée immédiatement après la dose de charge sur 24 heures. La participation prendra fin à la sortie de l'hôpital de randomisation, au décès ou 28 jours après la randomisation, selon la première éventualité.

CRITÈRES D'ÉVALUATION :

Tous les patients assignés au hasard à l'un des traitements seront analysés ensemble (qu'ils aient ou non terminé ou reçu ce traitement) en intention de traiter.