S-1, Gemcitabine en Erlotinib voor gevorderde alvleesklierkanker

Alvleesklier ductaal adenocarcinoom, ook bekend als alvleesklierkanker, is een achtste oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfgevallen in de wereld. De geschatte wereldwijde incidentie van pancreaskanker was 277.000 gevallen en in 2008 stierven naar schatting 266.000 patiënten aan de ziekte1.

Pancreaskanker komt vaker voor bij oudere personen dan bij jongere personen en wordt gekenmerkt door vroege locoregionale verspreiding en metastasen op afstand. Als gevolg hiervan wordt bij minder dan 20% van de patiënten de diagnose gelokaliseerde, potentieel geneesbare ziekte gesteld en is de mediane overleving niet langer dan 3-4 maanden zonder effectieve behandeling2.

Monotherapie met gemcitabine werd beschouwd als standaardbehandeling voor patiënten met gevorderde alvleesklierkanker, aangezien Burris et al. aangetoond dat gemcitabine superieur is ten opzichte van 5-fluorouracil (5-FU) wat betreft overlevingsvoordeel en verbetering van ziektegerelateerde symptomen in een gerandomiseerde studie3.

Desalniettemin was de activiteit van monotherapie met gemcitabine bij alvleesklierkanker bescheiden en was er een duidelijke behoefte om de werkzaamheid te verbeteren door het te combineren met andere geneesmiddelen tegen kanker.

Meerdere middelen zoals 5-FU4, capecitabine5,6, cisplatine7,8, oxaliplatine9, pemetrexed10, irinotecan11, cetuximab12 en bevacizumab13, in combinatie met gemcitabine zijn getest in klinische onderzoeken, maar ze hebben de uitkomst niet verbeterd.

Het enige middel dat, in combinatie met gemcitabine, een kleine, maar statistisch significante verbetering heeft laten zien, met een hazard ratio (HR) van 0,82, de absolute verbetering in mediane totale overleving (OS) van 5,9 maanden met gemcitabine versus 6,2 maanden met de combinatie, is erlotinib, een remmer van kleine moleculen van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR)14. Gezien de bescheiden verbetering in overleving door toevoeging van erlotinib aan gemcitabine, is dringend behoefte aan nieuwe combinatietherapie met grote impact.

S-1 is een oraal fluoropyrimidinederivaat dat tegafur (FT) combineert met twee modulatoren; 5-chloor-2,4-dihydroxypyridine (CDHP) en oteracil-kalium (Oxo) in een molaire concentratieverhouding van 1:0,4:1. De fase II-onderzoeken van een combinatie van gemcitabine en S-1 hebben objectieve responspercentages van 32-48% en een mediane overleving van 8-12 maanden 15-17 aangetoond.

Daarom zullen we een fase II-studie uitvoeren van gemcitabine, erlotinib en S-1 als eerstelijns chemotherapie bij patiënten met gevorderde alvleesklierkanker en de EGFR-expressie, KRAS-mutatie en BRAF-mutatie evalueren als voorspellende of prognostische markers.