S-1, Gemcitabina e Erlotinibe para Câncer de Pâncreas Avançado

O adenocarcinoma ductal pancreático, também conhecido como câncer pancreático, é a oitava causa de mortes relacionadas ao câncer no mundo. A incidência mundial estimada de câncer de pâncreas foi de 277.000 casos e cerca de 266.000 pacientes morreram da doença em 20081.

O câncer de pâncreas é mais comum em pessoas idosas do que em pessoas mais jovens e é caracterizado por disseminação locorregional precoce e metástase à distância. Como resultado, menos de 20% dos pacientes são diagnosticados com doença localizada, potencialmente curável, e a sobrevida média não é superior a 3-4 meses sem tratamento eficaz2.

A quimioterapia de agente único com gencitabina foi considerada como tratamento padrão para pacientes com câncer pancreático avançado, uma vez que Burris et al. demonstraram superioridade da gencitabina sobre 5-fluorouracil (5-FU) em relação a um benefício de sobrevida, bem como uma melhora nos sintomas relacionados à doença em um estudo randomizado3.

No entanto, a atividade da monoterapia com gencitabina no câncer pancreático foi modesta e houve uma clara necessidade de melhorar sua eficácia combinando-a com outras drogas anticancerígenas.

Múltiplos agentes, como 5-FU4, capecitabina5,6, cisplatina7,8, oxaliplatina9, pemetrexede10, irinotecan11, cetuximab12 e bevacizumab13, em combinação com gencitabina, foram testados em ensaios clínicos, mas não melhoraram o resultado.

O único agente que, em combinação com a gencitabina, mostrou uma melhora pequena, mas estatisticamente significativa, com uma razão de risco (HR) de 0,82, a melhora absoluta na sobrevida global mediana (OS) de 5,9 meses com gencitabina versus 6,2 meses com o combinação, é o erlotinibe, um inibidor de pequena molécula do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)14. Considerando a modesta melhora na sobrevida com a adição de erlotinibe à gencitabina, uma nova terapia combinada de grande impacto é necessária com urgência.

S-1 é um derivado oral de fluoropirimidina que combina tegafur (FT) com dois moduladores; 5-cloro-2,4-di-hidroxipiridina (CDHP) e oteracil potássio (Oxo) em uma razão de concentração molar de 1:0,4:1. Os ensaios de fase II de uma combinação de gencitabina e S-1 demonstraram taxas de resposta objetiva de 32-48% e sobrevida média de 8-12 meses 15-17.

Portanto, conduziremos um estudo de fase II de gencitabina, erlotinibe e S-1 como quimioterapia de primeira linha em pacientes com câncer pancreático avançado e avaliaremos a expressão de EGFR, mutação KRAS e mutação BRAF como marcadores preditivos ou prognósticos.