S-1, gemcitabin a erlotinib pro pokročilou rakovinu slinivky břišní

Pankreatický duktální adenokarcinom, také známý jako rakovina slinivky, je osmou příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou na světě. Odhadovaný celosvětový výskyt rakoviny pankreatu byl 277 000 případů a odhadem 266 000 pacientů na toto onemocnění zemřelo v roce 20081.

Karcinom pankreatu je častější u starších osob než u mladších osob a vyznačuje se časným lokoregionálním šířením a vzdálenými metastázami. Výsledkem je, že u méně než 20 % pacientů je diagnostikováno lokalizované, potenciálně vyléčitelné onemocnění a medián přežití není delší než 3–4 měsíce bez účinné léčby2.

Jednočinná chemoterapie s gemcitabinem byla považována za standardní péči o pacienty s pokročilým karcinomem pankreatu, protože Burris et al. v randomizované studii prokázali převahu gemcitabinu nad 5-fluorouracilem (5-FU), pokud jde o přínos přežití a také zlepšení symptomů souvisejících s onemocněním3.

Nicméně aktivita gemcitabinu v monoterapii u karcinomu slinivky břišní byla mírná a existovala jasná potřeba zlepšit jeho účinnost kombinací s jinými protirakovinnými léky.

V klinických studiích bylo testováno více látek jako 5-FU4, kapecitabin5,6, cisplatina7,8, oxaliplatina9, pemetrexed10, irinotekan11, cetuximab12 a bevacizumab13 v kombinaci s gemcitabinem, ale nepodařilo se jim zlepšit výsledek.

Jediná látka, která v kombinaci s gemcitabinem vykázala malé, ale statisticky významné zlepšení, s poměrem rizik (HR) 0,82, absolutní zlepšení mediánu celkového přežití (OS) o 5,9 měsíce u gemcitabinu oproti 6,2 měsíce u kombinace, je erlotinib, malomolekulární inhibitor receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR)14. Vzhledem k mírnému zlepšení přežití přidáním erlotinibu ke gemcitabinu je naléhavě zapotřebí nová kombinovaná terapie, která má velký dopad.

S-1 je perorální derivát fluorpyrimidinu, který kombinuje tegafur (FT) se dvěma modulátory; 5-chlor-2,4-dihydroxypyridin (CDHP) a oteracil draselný (Oxo) v molárním poměru koncentrací 1:0,4:1. Studie fáze II s kombinací gemcitabinu a S-1 prokázaly míru objektivní odpovědi 32–48 % a medián přežití 8–12 měsíců 15–17.

Proto provedeme studii fáze II gemcitabinu, erlotinibu a S-1 jako chemoterapie první linie u pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu a vyhodnotíme expresi EGFR, mutaci KRAS a mutaci BRAF jako prediktivní nebo prognostické markery.