Gedeeltelijke bestraling en sequentiële vs. gelijktijdige chemotherapie in een vroeg stadium van borstkanker

Borstsparende therapie (BCT), gedefinieerd als lumpectomie en adjuvante bestraling van de hele borst (WBI), is een integraal onderdeel van de behandeling van borstkanker in een vroeg stadium (ESBC). Bij deze patiënten biedt BCT dezelfde overleving als borstamputatie. Ondanks een gelijkwaardige overleving, kiezen veel patiënten nog steeds voor mastectomie boven de BCT in het licht van de 5-7 weken durende inzet die nodig is voor bestralingstherapie (XRT). Gedeeltelijke borstbestraling heeft vrouwen met ESBC echter een alternatieve optie voor XRT geboden. Het vermelden waard is dat PBI verschillende voordelen biedt ten opzichte van WBI, waaronder; verkorte duur van XRT en verminderde afgifte van stralingsdosis aan normaal borstweefsel en omliggende organen.

Verschillende grote onderzoeken hebben de acceptatie van PBI als behandelingsoptie voor vrouwen met ESBC bevorderd. De resultaten van deze onderzoeken verschillen helaas wat betreft de patiëntuitkomsten. Sommige onderzoeken rapporteren geen significant verschil in het percentage lokale mislukkingen (LFR) tussen intraoperatieve bestralingstherapie, interstitiële brachytherapie en standaard WBI na lumpectomie (Vaidya et al. Lancet 2010; Polgar et al. IJROBP 2004). Terwijl anderen hebben aangetoond dat vergelijkbare resultaten voor PBI en WBI alleen van toepassing zijn op een selecte groep patiënten. (Khan et al. International Journal of Radiation Oncology *Biology *Physics (IJROBP) 2012; Shaitelman et al. Kanker 2010; Stul et al. ASTRO2012).

Een groeiend aantal bewijzen suggereert nu dat er in feite een subgroep van patiënten is voor wie PBI mogelijk niet geschikt is. In het bijzonder is waargenomen dat patiënten met oestrogeenreceptor (ER)-negatieve tumoren een hogere LFR hebben dan patiënten met ER-positieve tumoren. Stul et al. rapporteerden een 3-jaar LFR van respectievelijk 2% en 12% in ER-positieve (n=149) en ER-negatieve (n=17) tumoren (Stull et al. ASO 2012). Bovendien, Shaitelman et al. beoordeelde patiënten die werden behandeld in het Mammosite-register en ontdekte dat de hazard ratio voor lokaal falen 4,01 was bij vrouwen met ER-negatieve in vergelijking met ER-positieve ziekte (n=991). (Shaitelman et al. Kanker 2010)

Om de variatie in patiëntuitkomsten voor vrouwen die met PBI worden behandeld aan te pakken, publiceerde de American Society for Radiation Oncology (ASTRO) een consensusverklaring waarin patiënten werden gegroepeerd in "geschikte", "waarschuwende" of "ongeschikte" categorieën. Deze groeperingen probeerden de populaties te identificeren die het meest geschikt waren voor PBI. Patiënten met ER-negatieve borstkanker werden ingedeeld in de waarschuwende of ongeschikte categorieën. Shah et al. publiceerde een gepoolde analyse (n=1978) die vond dat de enige significante factor geassocieerd met ipsilateraal borstrecidief (IBRT) bij vrouwen die PBI kregen de ER-status was. (Sjah et al. IJROBP 2012). Leonardi et al. meldde soortgelijke bevindingen; lokaal recidief was 2,68 (p = 0,0003) waarschijnlijker bij ER-negatieve (n=189) dan bij ER-positieve (n=1608) borstkankers (Leonardi et al. IJROBP 2012). Deze resultaten suggereren dat patiënten met ER-negatieve ziekte misschien niet de meest geschikte patiënten zijn om met PBI te worden behandeld.

Naast bestralingstherapie worden patiënten vaak behandeld met chemotherapie. Chemotherapie wordt traditioneel voor of na PBI toegediend. Er zijn echter mogelijk aanzienlijke voordelen die kunnen worden behaald door de gelijktijdige toediening van chemotherapie en PBI. Toedieningen van bestraling met gelijktijdige chemotherapie kort na de operatie zullen niet alleen de totale duur van de therapie verkorten, maar kunnen ook profiteren van de synergie tussen de twee behandelingsmodaliteiten en de lokale controle verbeteren. Meldingen van belemmerende toxiciteit bij gelijktijdige toediening van op anthracycline gebaseerde chemotherapie met WBI hebben deze aanpak impopulair gemaakt. De kleinere velden die tijdens PBI worden gebruikt, kunnen een alternatieve optie bieden. PBI heeft het potentieel om de toxiciteit te verminderen en het bestralingsbehandelingsschema te versnellen.

Tot op heden hebben we twee fase I-onderzoeken van PBI en gelijktijdige chemotherapie (PBICC) kunnen uitvoeren. In beide onderzoeken hebben we getest of de toxiciteit onbetaalbaar bleef met dit gecombineerde behandelingsregime. In de eerste proef werden 25 patiënten behandeld met PBI en gelijktijdige dosis dichte doxorubicine en cyclofosfamide. In de tweede proef werden 34 patiënten op dezelfde manier behandeld, maar de keuze van het chemotherapieregime was ter beoordeling van de behandelend medisch oncoloog. Uit de resultaten van beide onderzoeken bleek dat PBICC goed lijkt te worden verdragen. In geen van beide onderzoeken was er met name geen graad 3 of 4 acute of late stralingsgeïnduceerde toxiciteit. Hoewel deze trials niet gepowered waren voor lokaal falen, was een significante bevinding van deze trials dat er geen lokaal falen was in de eerste trial (mediane follow-up 6 jaar), en slechts één mislukking (laaggradige DCIS) in de tweede trial (mediane follow-up 6 jaar). tot 2,5 jaar). Interessant is dat er geen recidieven waren bij de 21 patiënten met ER-negatieve tumoren of de 17 patiënten met triple-negatieve tumoren.

Ons centrum is het enige centrum dat fase I-onderzoeken van PBICC heeft onderzocht en gepubliceerd. Door middel van deze onderzoeken hebben we voorlopige informatie aangetoond dat PBICC een veilige, haalbare en effectieve behandelingsoptie is voor vrouwen met ESBC. Op basis van onze unieke ervaring veronderstellen we dat vrouwen met ER-negatieve ESBC die met PBICC worden behandeld lokale controlepercentages zullen hebben die vergelijkbaar zijn met die van vrouwen met ER-positieve ziekte. Bovendien veronderstellen we dat vrouwen die in buikligging worden geplaatst een nog gunstiger toxiciteitsprofiel zullen hebben dan vrouwen die in rugligging worden geplaatst voor zowel PBI als WBI. Om de lage toxiciteit geassocieerd met PBICC verder te onderbouwen en om onze verbeterde lokale controlehypothese te testen, zullen we een gerandomiseerde prospectieve studie uitvoeren van PBI met gelijktijdige versus sequentiële chemotherapie bij vrouwen met ER-negatieve of positieve ESBC. Ons primaire eindpunt is acute graad 3-4 stralingstoxiciteit en onze secundaire eindpunten zijn lokale controle en borstspecifieke kwaliteit van leven