Irradiazione parziale e chemio sequenziale rispetto a concomitante carcinoma mammario precoce

La terapia conservativa del seno (BCT) definita come lumpectomia e irradiazione adiuvante del seno intero (WBI) è parte integrante del trattamento del carcinoma mammario in stadio iniziale (ESBC). In questi pazienti, la BCT fornisce una sopravvivenza equivalente alla mastectomia. Nonostante la sopravvivenza equivalente, molti pazienti scelgono ancora la mastectomia rispetto al BCT alla luce dell'impegno di 5-7 settimane richiesto per la radioterapia (XRT). L'irradiazione parziale del seno, tuttavia, ha fornito alle donne con ESBC un'opzione alternativa per XRT. Vale la pena notare che PBI offre numerosi vantaggi rispetto a WBI, tra cui; diminuzione della durata della XRT e riduzione della dose di radiazioni al normale tessuto mammario e agli organi circostanti.

Diversi studi di grandi dimensioni hanno promosso l'adozione del PBI come opzione terapeutica per le donne con ESBC. I risultati di questi studi purtroppo differiscono per quanto riguarda gli esiti dei pazienti. Alcuni studi non riportano differenze significative nel tasso di fallimento locale (LFR) tra radioterapia intraoperatoria, brachiterapia interstiziale e WBI standard dopo mastectomia parziale (Vaidya et al. Lancetta 2010; Polgar et al. IJROBP 2004). Mentre altri hanno dimostrato risultati simili per PBI e WBI si applicano solo a un gruppo selezionato di pazienti. (Khan et al. Giornale internazionale di radioterapia oncologica * Biologia * Fisica (IJROBP) 2012; Shaitelmann et al. Cancro 2010; Stull et al. Astro 2012).

Un numero crescente di prove ora suggerisce che esiste in realtà un sottogruppo di pazienti per i quali il PBI potrebbe non essere appropriato. In particolare, è stato osservato che i pazienti con tumori negativi al recettore degli estrogeni (ER) hanno un LFR più elevato rispetto ai pazienti con tumori ER positivi. Stull et al. riportato un LFR a 3 anni del 2% e del 12% nei tumori ER positivi (n=149) e ER negativi (n=17), rispettivamente (Stull et al. ASSO 2012). Inoltre, Shaitelman et al. ha esaminato i pazienti trattati nel registro Mammosite e ha riscontrato che l'hazard ratio per il fallimento locale era 4,01 nelle donne con malattia ER negativa rispetto a malattia ER positiva (n=991). (Shaitelmann et al. Cancro 2010)

Per affrontare la variazione dei risultati dei pazienti per le donne trattate con PBI, l'American Society for Radiation Oncology (ASTRO) ha pubblicato una dichiarazione di consenso che raggruppa i pazienti in categorie "adatte", "cautelarie" o "non idonee". Questi raggruppamenti hanno cercato di identificare le popolazioni più adatte per PBI. I pazienti con carcinoma mammario ER negativo sono stati assegnati alle categorie cautelative o non idonee. Shah et al. ha pubblicato un'analisi aggregata (n = 1978) che ha rilevato che l'unico fattore significativo associato alla recidiva mammaria omolaterale (IBRT) nelle donne che hanno ricevuto PBI era lo stato di ER. (Shaah et al. IJROBP 2012). Leonardo et al. riportato risultati simili; la recidiva locale era 2,68 (p = 0,0003) più probabile nei tumori al seno ER negativi (n=189) rispetto a quelli ER positivi (n=1608) (Leonardi et al. IJROBP 2012). Questi risultati suggeriscono che forse i pazienti con malattia ER negativa non sono i pazienti più appropriati da trattare con PBI.

Oltre alla radioterapia, i pazienti vengono spesso trattati con la chemioterapia. La chemioterapia è stata tradizionalmente somministrata prima o dopo la PBI. Ci sono benefici potenzialmente significativi, tuttavia, che possono essere ottenuti dalla somministrazione simultanea di chemioterapia e PBI. Le somministrazioni di radiazioni con chemioterapia concomitante subito dopo l'intervento chirurgico non solo ridurranno la durata complessiva della terapia, ma hanno il potenziale per sfruttare la sinergia tra le due modalità di trattamento e migliorare il controllo locale. Rapporti di tossicità proibitiva con la somministrazione concomitante di chemioterapia a base di antracicline con WBI hanno reso questo approccio impopolare. I campi più piccoli impiegati durante il PBI possono fornire un'opzione alternativa. Il PBI ha il potenziale per ridurre la tossicità e accelerare il programma di trattamento con radiazioni.

Ad oggi, siamo stati in grado di condurre due studi di fase I su PBI e chemioterapia concomitante (PBICC). In entrambi gli studi abbiamo verificato se la tossicità rimanesse proibitiva con questo regime di trattamento combinato. Nel primo studio, 25 pazienti sono stati trattati con PBI e doxorubicina densa a dose concomitante e ciclofosfamide. Nel secondo studio, 34 pazienti sono stati trattati in modo simile, ma la scelta del regime chemioterapico era a discrezione dell'oncologo medico curante. I risultati di entrambi gli studi hanno rivelato che il PBICC sembra essere ben tollerato. In particolare, non vi era alcuna tossicità acuta o tardiva indotta da radiazioni di grado 3 o 4 in nessuno dei due studi. Sebbene questi studi non fossero alimentati per il fallimento locale, un risultato significativo di questi studi è stato che non ci sono stati fallimenti locali nel primo studio (follow-up mediano 6 anni) e solo un fallimento (DCIS di basso grado) nel secondo studio (follow-up mediano fino a 2,5 anni). È interessante notare che non ci sono state recidive nei 21 pazienti con tumori ER negativi o nei 17 pazienti con tumori tripli negativi.

Il nostro centro è l'unico ad aver studiato e pubblicato studi di fase I sul PBICC. Attraverso questi studi abbiamo dimostrato informazioni preliminari che PBICC è un'opzione terapeutica sicura, fattibile ed efficace per le donne con ESBC. Sulla base della nostra esperienza unica, ipotizziamo che le donne con ESBC ER negativo trattate con PBICC avranno tassi di controllo locale simili alle donne con malattia ER positiva. Inoltre, ipotizziamo che le donne poste in posizione prona avranno un profilo di tossicità ancora più favorevole rispetto alle donne poste in posizione supina sia per PBI che per WBI. Per confermare ulteriormente la bassa tossicità associata a PBICC e per testare questa nostra migliore ipotesi di controllo locale, condurremo uno studio prospettico randomizzato di PBI con chemioterapia concomitante vs. sequenziale in donne con ESBC ER negativo o positivo. Il nostro endpoint primario è la tossicità acuta da radiazioni di grado 3-4 e i nostri endpoint secondari saranno il controllo locale e la qualità della vita specifica del seno