Irradiação Parcial e Sequencial vs. Quimioterapia Concomitante Câncer de Mama Inicial

A terapia conservadora da mama (BCT) definida como lumpectomia e irradiação adjuvante da mama inteira (WBI) é parte integrante do tratamento do câncer de mama em estágio inicial (ESBC). Nesses pacientes, o BCT fornece sobrevida equivalente à mastectomia. Apesar da sobrevida equivalente, muitos pacientes ainda escolhem a mastectomia em vez da BCT devido ao compromisso de 5 a 7 semanas necessário para a radioterapia (XRT). A irradiação parcial da mama, no entanto, forneceu às mulheres com ESBC uma opção alternativa para XRT. Vale a pena notar que o PBI oferece várias vantagens sobre o WBI, incluindo; diminuição da duração da XRT e redução da entrega da dose de radiação ao tecido mamário normal e aos órgãos circundantes.

Vários grandes estudos avançaram a adoção de PBI como uma opção de tratamento para mulheres com ESBC. Infelizmente, os resultados desses estudos diferem em relação aos resultados dos pacientes. Alguns estudos não relatam diferença significativa na taxa de falha local (LFR) entre radioterapia intraoperatória, braquiterapia intersticial e WBI padrão após lumpectomia (Vaidya et al. Lancet 2010; Polgar et ai. IJROBP 2004). Enquanto outros demonstraram resultados semelhantes para PBI e WBI, aplicam-se apenas a um grupo seleto de pacientes. (Khan et ai. International Journal of Radiation Oncology *Biologia *Física (IJROBP) 2012; Shaitelman et ai. Câncer 2010; Stull et ai. ASTRO 2012).

Um crescente corpo de evidências agora sugere que existe de fato um subgrupo de pacientes para os quais o PBI pode não ser apropriado. Em particular, observou-se que pacientes com tumores negativos para receptores de estrogênio (ER) têm maior LFR do que pacientes com tumores positivos para ER. Stull et ai. relataram um LFR de 3 anos de 2% e 12% em tumores ER positivos (n = 149) e ER negativos (n = 17), respectivamente (Stull et al. ASSO 2012). Além disso, Shaitelman et al. revisou pacientes tratados no registro Mammosite e descobriu que a taxa de risco para falha local foi de 4,01 em mulheres com ER negativo em comparação com doença ER positiva (n = 991). (Shaitelman e cols. Câncer 2010)

Para abordar a variação nos resultados dos pacientes para mulheres tratadas com PBI, a American Society for Radiation Oncology (ASTRO) publicou uma declaração de consenso agrupando os pacientes em categorias "adequadas", "preventivas" ou "inadequadas". Esses agrupamentos buscaram identificar as populações mais adequadas para o PBI. Pacientes com câncer de mama ER negativo foram designados para as categorias preventivas ou inadequadas. Shah et al. publicaram uma análise agrupada (n = 1978) que encontrou o único fator significativo associado à recorrência de mama ipsilateral (IBRT) em mulheres que receberam PBI foi o status de emergência. (Shah et ai. IJROBP 2012). Leonardi et ai. relataram achados semelhantes; a recorrência local foi 2,68 (p = 0,0003) mais provável em câncer de mama ER negativo (n=189) do que em ER positivo (n=1608) (Leonardi et al. IJROBP 2012). Esses resultados sugerem que, talvez, os pacientes com doença ER negativa não sejam os pacientes mais adequados para serem tratados com PBI.

Além da radioterapia, os pacientes são frequentemente tratados com quimioterapia. A quimioterapia tem sido tradicionalmente administrada antes ou depois da PBI. Existem benefícios potencialmente significativos, no entanto, que podem ser obtidos pela administração simultânea de quimioterapia e PBI. As administrações de radiação com quimioterapia concomitante logo após a cirurgia não apenas encurtam a duração total da terapia, mas têm o potencial de capitalizar a sinergia entre as duas modalidades de tratamento e melhorar o controle local. Relatos de toxicidade proibitiva com a administração concomitante de quimioterapia à base de antraciclina com WBI tornaram essa abordagem impopular. Os campos menores empregados durante o PBI podem fornecer uma opção alternativa. O PBI tem o potencial de reduzir a toxicidade e acelerar o cronograma de tratamento com radiação.

Até o momento, conseguimos conduzir dois ensaios de fase I de PBI e quimioterapia concomitante (PBICC). Em ambos os ensaios, testamos se a toxicidade permaneceu proibitiva com este regime de tratamento combinado. No primeiro estudo, 25 pacientes foram tratados com PBI e dose concomitante de doxorrubicina densa e ciclofosfamida. No segundo estudo, 34 pacientes foram tratados de forma semelhante, mas a seleção do regime de quimioterapia ficou a critério do oncologista clínico. Os resultados de ambos os ensaios revelaram que o PBICC parece ser bem tolerado. Especificamente, não houve toxicidade aguda ou tardia induzida por radiação de grau 3 ou 4 em nenhum dos ensaios. Embora esses estudos não tenham sido desenvolvidos para falhas locais, um achado significativo desses estudos foi que não houve falhas locais no primeiro teste (seguimento médio de 6 anos) e apenas uma falha (CDIS de baixo grau) no segundo teste (seguimento médio até 2,5 anos). Curiosamente, não houve recorrência nos 21 pacientes com tumores ER negativos ou nos 17 pacientes com tumores triplo negativos.

Nosso centro é o único que investigou e publicou estudos de fase I de PBICC. Por meio desses ensaios, demonstramos informações preliminares de que o PBICC é uma opção de tratamento segura, viável e eficaz para mulheres com ESBC. Com base em nossa experiência única, levantamos a hipótese de que mulheres com ESBC ER negativo tratadas com PBICC terão taxas de controle local semelhantes às mulheres com doença ER positivo. Além disso, levantamos a hipótese de que as mulheres colocadas na posição prona terão um perfil de toxicidade ainda mais favorável do que as mulheres colocadas na posição supina para PBI e WBI. Para substanciar ainda mais a baixa toxicidade associada ao PBICC e para testar nossa hipótese de controle local aprimorado, conduziremos um estudo prospectivo randomizado de PBI com quimioterapia concomitante versus sequencial em mulheres com ESBC ER negativo ou positivo. Nosso endpoint primário é a toxicidade aguda da radiação de grau 3-4 e nossos endpoints secundários serão o controle local e a qualidade de vida específica da mama