L19TNFα in combinatie met doxorubicine bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide kanker geschikt geacht voor combinatietherapie van L19TNFα en doxorubicine.
• Patiënten van ≥ 18 jaar oud met een gevorderde of gemetastaseerde solide tumor bij wie de standaardbehandelingen tegen kanker zijn uitgeput en die in aanmerking komen voor een monotherapie met doxorubicine volgens het oordeel van de hoofdonderzoekers en die eerder zijn behandeld met een cumulatieve dosis anthracyclines (≤ 300 mg/ m²).
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Patiënten kunnen eerdere chemotherapie (> 4 weken voorafgaande therapie) of bestralingstherapie (> 6 weken voorafgaande therapie) hebben gekregen, maar ze moeten vatbaar zijn voor behandeling met doxorubicine volgens het oordeel van de hoofdonderzoeker.
• Patiënten moeten ten minste één unidimensioneel meetbare laesie hebben met behulp van computertomografie, zoals gedefinieerd door RECIST-criteria versie 1.1. Deze laesie mag tijdens eerdere behandelingen niet zijn bestraald.
• Eerdere behandeling met anthracycline, inclusief liposomale doxorubicine, voor gemetastaseerde en/of adjuvante ziekte is toegestaan. Patiënten mogen echter geen cumulatieve dosis anthracycline hebben gekregen van meer dan 300 mg/m2 doxorubicine, noch meer dan 500 mg/m2 epirubicine, noch meer dan 600 mg/m2 gepegyleerd of niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine voorafgaand aan deelname aan het onderzoek , om met anthracycline geassocieerde cardiotoxiciteit te voorkomen.
• Levensverwachting meer dan 3 maanden.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en hemoglobine (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
• Alle acute bijwerkingen (exclusief alopecia) van een eerdere therapie (inclusief chirurgie, bestralingstherapie, chemotherapie) moeten zijn verdwenen tot ≤ Graad 1, behalve verhoogde levertransaminasen waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met tumorinfiltratie (zie hieronder) (gegradeerd volgens de National Kankerinstituut CTCAE v.4.02 van 15 september 2009).
• Alkalische fosfatase (AP), alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl, tenzij leverbetrokkenheid door de tumor, in welk geval de transaminasewaarden tot 5 x ULN zijn toegestaan.
• Creatinine ≤ 1,5 ULN of 24-uurs creatinineklaring ≥ 60 ml/min.
• Negatief getest op acute of chronische infectie met hepatitis B- of C-virus of humaan immunodeficiëntievirus 1 of 2.
• Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden bij het screeningsbezoek.
• Verbintenis van de patiënt om een ​​medisch geschikte/aanvaardbare methode van anticonceptie toe te passen, beginnend 30 dagen vóór deelname aan het onderzoek en doorgaand tot 6 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Uitsluiten van vrouwen die niet zwanger kunnen worden; menopauze minstens 2 jaar eerder, afbinden van de eileiders minstens 1 jaar eerder of totale hysterectomie. De definitie van effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op de richtlijnen ICH M3 rev2.
• Bewijs van een persoonlijk ondertekende en gedateerde door de EG goedgekeurde ICF die aangeeft dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

ICF moet voor alle patiënten worden verkregen voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangerschap of borstvoeding. Patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie, of chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn. De definitie van effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op de richtlijnen ICH M3 rev2.
• Aanwezigheid van actieve infecties (bijv. waarvoor antimicrobiële therapie nodig is) of een andere ernstige gelijktijdig optredende ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onnodig risico zou geven of het onderzoek zou verstoren.
• Aanwezigheid van bekende hersenmetastasen. Als de patiënt symptomatisch is, is een negatieve CT-scan binnen twee maanden voor aanvang van de studie vereist. Wel is de aanwezigheid van gecontroleerde hersenmetastasen (d.w.z. beoordeeld als SD of PR na radiotherapie) toegestaan.
• Bekende kanker van andere primaire oorsprong in de afgelopen 5 jaar.
• Geschiedenis van chronische hepatitis B of C, of ​​chronische actieve hepatitis of actieve auto-immuunziekten.

• Hartziekte zoals gemanifesteerd door een van de volgende:

  • > Graad II hartfalen, beoordeeld volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA).
  • Geschiedenis in het afgelopen jaar van acute of subacute coronaire syndromen waaronder myocardinfarct, onstabiele of ernstige stabiele angina pectoris.
  • Onomkeerbare hartritmestoornissen die permanente medicatie vereisen.
  • Ejectiefractie lager dan de institutionele ondergrens van normaal zoals beoordeeld door MUGA-scan of echocardiogram.
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Ischemische perifere vasculaire ziekte (graad IIb-IV).
• Ernstige reumatoïde artritis.
• Ernstige diabetische retinopathie.
• Geschiedenis van allogene of stamceltransplantatie.
• Grote operatie of trauma binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Bekende voorgeschiedenis van allergie voor TNFα, antracyclines of andere intraveneus toegediende menselijke eiwitten/peptiden/antilichamen.
• Chemotherapie (standaard of experimenteel), of therapie met een onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, en bestraling binnen 6 weken voorafgaand aan de therapie.
• Cumulatieve blootstelling aan chemotherapie die anthracycline bevat (patiënten kregen een cumulatieve dosis anthracycline van meer dan 300 mg/m2 doxorubicine of meer dan 500 mg/m2 epirubicine of gepegyleerd of niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine), voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, waardoor de toepassing niet mogelijk was van ten minste nog eens 150 mg/m2 doxorubicine (totale dosis voor 2 cycli van studietherapie).
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen zes weken voor aanvang van de behandeling met L19TNFα.
• Eerdere in vivo blootstelling aan monoklonale antilichamen voor biologische therapie in de 6 weken vóór toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Groeifactoren of immunomodulerende middelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Neuropathie > Graad 1.
• Patiënt heeft langdurig corticosteroïden of andere immunosuppressiva nodig of neemt deze langdurig in. Beperkt gebruik van corticosteroïden om acute overgevoeligheidsreacties te behandelen of te voorkomen wordt niet beschouwd als een uitsluitingscriterium.
• Gelijktijdige therapie met anticoagulantia in volledige dosis.
• Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek tijdens deelname aan dit onderzoek.
• Verwachting dat de patiënt niet in staat zal zijn om ten minste 6 weken therapie af te ronden.
• Omstandigheden die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van het onderzoeksprotocol in de weg kunnen staan.